Science Immunology | 中科大高大兴课题组发现cGAS激活诱导三级淋巴组织形成机制

2024年8月3日，中国科学技术大学生命科学与医学部/附属第一医院、免疫应答与免疫治疗重点实验室高大兴课题组，在Science Immunology杂志上发表了题为cGAS-activated endothelial cell–T cell cross-talk initiates tertiary lymphoid structure formation的研究论文。该文章通过构建cGAS基因敲入小鼠模型，揭示出cGAS在三级淋巴组织生成过程中的关键作用。该研究从细胞水平深入剖析了血管内皮细胞与T细胞间的相互作用对于三级淋巴组织的形成具有决定性影响；同时，从分子角度发现了CCL5-CCR5通路在T细胞趋化以及三级淋巴组织形成的关键作用，该发现为自身免疫和癌症的治疗提供了新的靶标。

cGAS-STING通路作为机体天然免疫防御机制，对于识别外源病原体DNA及自身异常DNA积累至关重要。它参与了机体抵抗病毒及诸多疾病发生发展，并有希望成为肿瘤免疫治疗的靶点。然而，cGAS-STING的过度激活也可能引发自身炎症。例如，DNA酶的缺失或者STING基因的获得性突变都可能导致这一问题。关于该信号通路如何调节炎症反应，仍存在许多未知之处。

本研究采用cGAS基因敲入小鼠模型模拟cGAS在体内的激活，探讨了cGAS过度活化引发体内自身炎症的机制。研究发现，cGAS的激活能诱发肺炎并伴随形成三级淋巴组织。这种淋巴结构通常出现在疾病状态下，如自身炎症和肿瘤等，且与良好的肿瘤预后有关。进一步研究揭示，仅在内皮细胞和T细胞中的cGAS激活可触发三级淋巴组织的形成。具体来说，cGAS活化的内皮细胞能够释放趋化因子CCL5，而被cGAS激活的CD8+ T细胞则会上调其相应的趋化因子受体CCR5，从而吸引CD8+ T细胞的聚集于血管损伤处。此外，CD8+ T细胞还会表达趋化因子CXCL13，进而吸引B细胞的加入，共同推进三级淋巴组织的形成。实验发现，通过阻断CCL5、CCR5或清除CD8+T细胞，均可有效抑制三级淋巴组织的生成。值得注意的是，生成的三级淋巴组织不仅能引发体液免疫反应，还能参与抗肿瘤过程。若抑制三级淋巴组织的生成，反而助长肿瘤的发展。

对于cGAS-STING通路，以往的研究主要关注于其对天然免疫细胞的活化以及对适应性免疫启动的影响。然而，本研究揭示了cGAS对T细胞趋化作用的直接调控，从而解释了三级淋巴组织形成的机制。这一发现表明，通过激活cGAS-STING通路，有望诱导肿瘤周围形成三级淋巴组织，构建起免疫治疗的“堡垒”，为抗肿瘤持久战提供源源不断的“兵力”。

中国科大高大兴教授为文章的通讯作者。博士生赵瑞博、张璟鹤为本工作的共同第一作者。这个工作也获得多位合作者的大力帮助：中国科学技术大学生命科学与医学部朱书、李丰银教授、暨南大学尹芝南教授、安徽医科大学董忠军教授、中科院动物所孙钦秒教授为本研究提供了实验材料支持；美国德州大学西南医学中心陈志坚教授提供了实验支持和重要指导意见。

文章链接：https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciimmunol.adk2612