Nature：癌症不是在真空中生长的，最有效的治疗癌症的方法还是要看环境

癌症不是在真空中生长的——每个肿瘤都在体内特定的微环境中生长，并通过错综复杂的脉管系统和神经网络扩散。科学家们已经认识到，最有效的治疗癌症的方法是结合肿瘤及其周围形成的支持结构。

现在，《自然》杂志上的一篇新论文揭示，乳腺肿瘤内感觉神经的激活不仅在促进肿瘤生长，而且在促进其扩散(即转移)方面发挥着关键作用。研究发现，感觉神经元分泌一种神经肽，这种神经肽通过一种以前未知的神经-癌症串链驱动癌症的生长和扩散，表明靶向这一途径可能有助于阻止乳腺癌的发展。该研究还确定，fda批准的一种通常用于治疗恶心的药物可能会防止这些病例的转移。

Sohail Tavazoie实验室的博士后、该研究的主要作者Veena Padmanaban说:“在大脑中生长的肿瘤中已经观察到神经元的过度激活，但这是我们第一次在乳腺癌等上皮性肿瘤中看到它。”“这是一个令人兴奋的发现——以前没有人看到周围神经释放信号来促进转移。”

感觉神经支配

科学家们早就知道癌细胞和神经系统之间存在着某种关系。实体瘤分泌的蛋白质将神经招募到原发肿瘤部位。神经细胞标志物已经在头颈部、乳房、宫颈、食道、结肠直肠和胰腺的癌症中被检测到，研究表明，调节心率和血压等非自愿过程的自主神经系统的神经可以帮助引发前列腺和胃肿瘤。

神经系统是否促进了乳腺癌(世界上最常见的癌症)的转移进展仍然是一个谜。但这似乎是有道理的。健康乳腺组织充满感觉神经，文献中已有乳腺肿瘤神经支配的证据。

“我们有证据表明，神经支配与乳腺癌的不良预后有关，当我们最终研究乳腺癌肿瘤时，我们发现高度转移的肿瘤招募了更多的感觉神经支配。”

考虑到这一点，研究小组使用小鼠模型来比较高转移性和低转移性肿瘤之间的神经支配。然后，他们将癌细胞与感觉神经元一起培养，在体外研究它们对乳腺癌细胞的影响，分析公开可用的数据，将神经标志物与乳腺癌患者的转移性复发联系起来，然后去除乳腺肿瘤内的感觉神经。

结果表明，神经支配驱动转移。Tavazoie说:“我们发现神经不仅能促进乳腺癌细胞的生长，还能帮助细胞更好地转移和进入组织。”这是一个重要的发现，因为转移性疾病在癌症预后中起着巨大的作用。“转移是大多数癌症患者死亡的主要原因，因为癌症扩散到远处的器官，”Padamanaban说。“找到阻止转移性疾病的方法是我们这个时代最大的生物医学挑战之一。”

神经-癌症轴

随着研究小组的深入，一幅更完整的画面开始形成。研究人员发现，在侵袭性肿瘤中观察到的神经支配增强是由肿瘤脉管系统中SLIT2基因的表达驱动的，该基因编码一种参与指导轴突生长以建立神经连接的蛋白质。他们确定，一旦神经进入肿瘤，它们就开始分泌一种叫做P物质的神经肽，这种物质通过与癌细胞受体TACR1相互作用来促进肿瘤的生长和转移。他们还发现，这种相互作用导致一些癌细胞死亡并释放单链RNA，单链RNA结合癌细胞上的RNA感应受体，激活促转移基因，推动其余细胞前进。

“据报道，神经可以与某些癌细胞相互作用并直接影响它们，但我们观察到神经肽信号机制，其中神经释放神经递质信号，扩散到乳腺癌细胞，”Padmanaban说。“我们还看到，神经肽直接作用于癌细胞，激活RNA信号反应，从而释放单链RNA，作用于附近的细胞，激活一组基因。这是出乎意料的，可能不仅仅是癌症。”

这些发现具有很强的临床意义。公开数据表明，促进转移的神经肽水平升高以及与该神经肽和ssRNA相关的基因特征都与乳腺癌患者转移增加和生存率降低有关。当研究小组用阿瑞吡坦治疗小鼠时，他们成功地阻止了多种乳腺癌模型的生长和转移。阿瑞吡坦是一种经fda批准的TACR1拮抗剂，通常用于化疗患者预防恶心。

“因为阿瑞吡坦已经被批准并且是安全的，肿瘤学家可能会考虑临床试验来测试这种药物对乳腺癌患者癌症进展的影响，”Tavazoie说。

即使阿瑞吡坦不能提供最有效的治疗，这项研究也为研究人员提供了新的治疗靶点，并为靶向治疗打开了大门。“我们的工作可能有助于连接癌症转移生物学和神经科学领域，鼓励癌症生物学家和神经科学家一起工作，将每个领域的工具带到桌面上。”