阻断HDAC3酶改善老年大脑的记忆更新能力 更好地吸收新信息

学习能力对跨物种生存至关重要。修改或更新现有记忆的能力对于确保准确的行为反应同样重要。随着年龄的增长，偶尔的健忘变得越来越普遍——当新信息出现时，老年人也会发现更新现有的记忆变得越来越困难。老年时记忆更新能力受损导致与年龄相关的认知障碍。但是，现有记忆如何被更新仍知之甚少。了解支持记忆更新的机制可能会揭示在自然衰老和精神疾病中观察到的记忆缺陷的潜在治疗方法。

宾夕法尼亚州立大学的研究人员发现，阻断一种酶，组蛋白去乙酰化酶3 (HDAC3)，可以改善老年小鼠的记忆更新——帮助老年小鼠将新信息整合到现有记忆中，表现得和年轻小鼠一样好。这一发现可能为与年龄相关的认知衰退和记忆障碍提供新的治疗途径，从而改善老年人记忆更新，并可能有助于对抗阿尔茨海默病和其他痴呆症。研究人员表示，发表在《分子神经科学前沿》(Frontiers in Molecular Neuroscience)杂志上的这一发现，可能会导致开发出改善老年人认知灵活性的潜在治疗靶点。

记忆巩固与再巩固的科学

新形成的记忆必须首先经过巩固以稳定为长期记忆，这一过程需要转录和翻译——记忆最初是不稳定的，容易受到一些遗忘因素的破坏，一旦得到巩固，记忆就能抵抗这些健忘因素的破坏。包含新信息的记忆检索会引起第二个不稳定期，启动一个称为再巩固的过程。记忆再巩固同样需要转录和翻译才能成功地重新稳定，在此期间记忆再次容易受到破坏。越来越多的证据表明，记忆检索必须包含一些新的信息以启动重新巩固；当检索时只呈现熟悉的信息时，现有的记忆保持稳定，不容易受到遗忘剂的影响。这种重新巩固过程的目的之一可能是允许现有记忆根据新的相关信息进行修改或更新。因此，与年龄相关的再巩固过程的中断可能导致老年人记忆更新和灵活性的降低。

表观遗传机制在记忆更新中发挥着重要作用，并在这一过程中导致与年龄相关的损伤。表观遗传机制在不改变DNA序列本身的情况下改变基因表达，动态调节记忆巩固过程中的转录和再巩固。特别是，组蛋白乙酰化是一种关键的表观遗传机制，对记忆巩固和再巩固至关重要。组蛋白乙酰化使允许状态促进基因表达并增强记忆形成。组蛋白乙酰化是通过两类酶的竞争作用来动态调节的：促进乙酰化的组蛋白乙酰转移酶(HATs)和减少乙酰化的组蛋白去乙酰转移酶(HDACs) 。

HDAC3是大脑中表达最高的一类HDAC，是几种不同类型记忆巩固的特别有效的负调节因子，包括恐惧条件反射、恐惧消退、物体定位记忆、物体识别记忆、可卡因-情境位置偏好巩固、听觉奖励学习和可卡因位置偏好消失。通常，在学习期间，HDAC3的药理或遗传破坏会将弱的学习事件转变为建立强而持久的记忆，这表明HDAC3在巩固过程中限制了记忆的强度和持久性。老年小鼠海马背侧HDAC3的缺失或破坏也足以改善与年龄相关的物体定位记忆损伤，这表明HDAC3也在记忆巩固的年龄相关损伤中发挥作用。虽然HDAC3在初始记忆巩固中起着明确的负面作用，但它是否在依赖于重新巩固的记忆更新中起着类似的作用？HDAC3是否也会导致与年龄相关的记忆更新障碍？

在这项研究中，研究小组想要了解为什么随着正常的衰老，更新记忆变得更加困难。如果它们能在重新巩固过程中增强基因表达，它们是否也能增强记忆更新呢? 

为了更好地理解HDAC3在幼龄和老年小鼠记忆更新中的作用，他们使用了最近开发的空间记忆更新范式，即“更新位置的物体( Objects in Updated Locations，OUL)”任务。OUL利用小鼠对新奇事物的固有吸引力来确定如何将内存更新合并到现有的物体位置记忆中。OUL可以在一个单一的、无压力的测试过程中评估原始记忆和更新信息。此外，OUL依赖于海马背侧，这是一个对记忆至关重要的大脑区域，在衰老早期受到影响。因此，OUL对于理解支持记忆更新的机制和导致与年龄相关的更新缺陷的机制都是理想的。

他们使用药理学HDAC3抑制剂RGFP966 阻断了组蛋白去乙酰化酶3 (HDAC3) ，测试了HDAC3在年轻和老年雄性小鼠记忆更新中的作用。研究结果表明，在记忆更新后抑制HDAC3增强了老年雄性小鼠对更新的记忆，但令人惊讶的是，年轻雄性小鼠对原始信息的记忆受损。随后的一项研究确定，原始和更新的信息在表达上相互竞争，HDAC3抑制改变了在测试中表达的信息。研究表明，HDAC3负向调节年轻和老年雄性小鼠的重新巩固依赖的记忆更新，并有助于老年雄性小鼠的记忆更新损伤。当HDAC3在记忆再巩固阶段被阻断时，它阻止了典型的与年龄相关的记忆更新缺陷。

作者视角

“重要的是要了解记忆更新过程中分子水平上发生了什么，因为作为人类，我们的大部分记忆都是更新的。我们不断地建立在我们已经知道的事情上，并修改现有的记忆，”生物学助理教授、该论文的资深作者Kwapis说。“但没有人真正研究过记忆形成和记忆更新背后的机制是否相同，或者它们在记忆更新方面是否独特。”这是解决这个问题的一步。”

“当你面对新信息时，你必须将现有的记忆从存储中取出并削弱它，以便它准备好接受新信息。一旦新的信息被学习，这些新的神经元被整合，更新的记忆就会被巩固并再次存储，”这个被称为“再巩固”的过程随着年龄的增长而变得不那么有效。研究小组表示，通过确定HDAC3等分子机制，他们希望为提高老年人的认知灵活性提供潜在的治疗靶点。 “如果这些机制能改善正常衰老过程中的记忆，那么它们也可能有助于治疗阿尔茨海默病和痴呆症等疾病。”

该论文的第一作者、生物学博士生Chad Smies说:“HDAC3通常会收紧染色质(DNA和蛋白质的复合体)，使转录难以发生。”“如果我们阻止这种酶活性的发生，它可能有助于维持更开放的染色质状态，并改善基因表达。”