斑马鱼为什么能再生脊髓？干细胞并不是关键

对于人类而言，脊髓损伤可能是毁灭性的，会造成永久的感觉和运动功能丧失。斑马鱼是少数几种拥有超凡再生能力的脊椎动物之一，它能够让断裂的脊髓完全愈合。深入了解这种再生是如何发生的，有望为治疗人类脊髓损伤提供线索。

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员近日开展了一项新研究，绘制出斑马鱼脊髓再生过程中所有参与细胞的详细图谱，以及这些细胞是如何协同工作的。

研究人员意外地发现，脊髓损伤后的再生需要受损神经元本身的存活和适应能力。以往被认为是再生核心的干细胞起着补充作用，但并不主导这一过程。这项研究成果于8月15日发表在《Nature Communications》杂志上。

研究人员发现，当人类及其他哺乳动物的脊髓损伤时，受损的神经元总是会死亡，而斑马鱼的受损神经元则不同，它们在损伤后会极大改变自己的细胞功能，先是设法存活下来，然后扮演新的角色来协调愈合过程。新研究揭示了斑马鱼是如何做到这一点的。

通讯作者、发育生物学副教授Mayssa Mokalled博士称：“我们发现，我们试图在人类身上实现的大多数神经修复在斑马鱼身上都会自然发生。令人惊讶的是，神经元在受伤后会立即出现强大的保护和修复机制。”

“我们认为，这些保护机制让神经元在受伤后能够存活下来，然后通过一种自发的可塑性让鱼类有时间再生新的神经元，并实现完全康复。这项研究鉴定出一些基因靶点，有助于我们在人类及其他哺乳动物的细胞中促进这种可塑性，” Mokalled说。

研究人员在损伤后的不同时间点开展了单细胞核RNA测序（snRNA-seq）。他们发现，成体神经发生和神经元可塑性在脊髓修复过程中发挥了协同作用。虽然损伤破坏了兴奋性/抑制性（E/I）神经元平衡，但在再生后期，谷氨酸能和GABA能神经元的神经发生恢复了这种平衡。

Mokalled及其同事还发现了一种瞬时的损伤反应性神经元（iNeuron），这种细胞群在损伤后一周表现出更高的可塑性，主导了脊髓再生所需的一系列事件。如果iNeuron丧失功能，即使负责再生的干细胞存在，斑马鱼也无法恢复正常的游泳能力。

当人类的脊髓被挤压或切断时，会引发一连串的毒性事件，杀死神经元，使得脊髓环境不利于修复机制。这种神经元毒性可以在一定程度上解释利用干细胞治疗脊髓损伤为什么会失败。新研究表明，脊髓损伤的治疗必须从拯救受损的神经元开始，而不是把重点放在干细胞上。

“神经元本身，如果不与其他细胞连接，是无法存活的，” Mokalled说。

“在斑马鱼中，我们认为被切断的神经元可以克服受伤的压力，是因为它们的可塑性（灵活性）有助于它们在受伤后建立新的局部连接。这是一种临时机制，可以争取时间，避免神经元死亡，让系统在构建和再生脊髓的同时保留神经元回路。”

研究人员表示，有证据表明，哺乳动物的神经元也存在这种能力，但处于休眠状态，这为脊髓损伤新疗法的开发打开了大门。

Mokalled表示，尽管这项研究的重点是神经元，但脊髓再生极其复杂，她们团队计划深入研究新的细胞图谱，以了解其他细胞类型对脊髓再生的功能，包括中枢神经系统中的神经胶质细胞以及免疫细胞和血管细胞。