Nature：人工智能设计的蛋白质根据可操纵功能的需求变形

设计出能够根据特定分子信号改变结构并最终发挥功能的蛋白质，这种现象被称为变构调节，一直是蛋白质工程的长期目标。

在《自然》杂志上发表的一篇题为《从头设计可变构切换的蛋白质组装》的新论文中，华盛顿大学的研究人员在著名结构生物学家、生物化学教授、华盛顿大学(UW)医学院蛋白质设计研究所主任大卫·贝克博士的带领下，设计出了能够通过变构控制在组装和拆卸之间可靠而准确地过渡的蛋白质。利用人工智能来设计自然界中未发现的新蛋白质，作者设计了各种动态蛋白质排列，为可触发递送系统，生物传感，细胞反馈控制电路等应用提供了路线图。

贝克说:“通过设计可以按指令组装和拆卸的蛋白质，我们为未来的生物技术铺平了道路，这种生物技术甚至可以与大自然的复杂性相媲美。”

从历史上看，具有变构调节的工程蛋白依赖于偶联自然界现有的蛋白质，这限制了可获得蛋白质功能的广度。相比之下，从头开始设计的蛋白质扩展了自然进化之前没有探索过的属性，从而为更可操纵的蛋白质功能控制打开了大门。

“(在从头设计中)，我们生成的蛋白质与任何天然蛋白质的序列相似性有限，”《自然》杂志论文的主要作者之一、贝克实验室的博士后学者Arvind Pillai博士在接受gen采访时说，“它们不是从现有蛋白质中进行小突变的结果，也不是将两种天然蛋白质缝合在一起。”它们与过去35亿年来进化的任何东西都无关。”

在《自然》杂志的论文中设计的特定的新生蛋白质组装包括环，由两个单体二聚化形成，组装后触发生物传感应用的光输出，以及笼状结构，经过控制的拆卸，用于释放药物递送的有效载荷。这些蛋白质动力学在体外实验验证，通过尺寸排除色谱法，质谱法和电子显微镜。

Pillai强调，环状结构表现出额外的精确特性，如协同性，这是血液蛋白、血红蛋白等自然系统所证明的现象。在合作系统中，一个分子的结合会增强其他分子的结合，从而产生快速的、类似开关的反应，这对精确控制至关重要，比如在肺部捕获氧气并将氧气释放到组织中。

“从历史上看，在实验室里，我们已经做了很多工作来控制你可以结合的亲和力，比如把它绑得越来越紧。但这并不是与生物系统相关的唯一方面，”皮莱告诉将军，“有时你希望能够在一个非常狭窄的浓度范围内结合。”

这项工作为工程变构控制功能铺平了道路，而不仅仅是蛋白质的组装和拆卸，比如调节代谢功能的酶活性，以及可以将能量转化为机械功的纳米机器，类似于负责细胞运动的肌动蛋白和肌凝蛋白。

“下一步是确定我们是否能与小分子形成相互作用，并准确地催化反应，这对整个领域来说是一个更具挑战性的前沿。”

展望未来，研究小组寻求在更广泛的生物学背景下评估这些工程蛋白动力学。未来的工作包括在组织培养的细胞表面安装这些设计的功能，为治疗中的反馈控制提供有价值的工具，例如过继细胞治疗。

*David Baker博士将在GEN首届虚拟峰会“药物发现中的人工智能状态”(The State of AI in Drug Discovery)上发表主旨演讲，该峰会定于2024年10月30日举行。