《自然免疫学》发现了流感疫苗效果不佳的原因

圣裘德儿童研究医院和华盛顿大学医学院的科学家们发现了流感疫苗效果不佳的原因。他们发现一种被称为T滤泡辅助细胞的特殊类型的免疫细胞间接控制抗流感反应。这些辅助细胞经常“看到”病毒的错误部分，可能导致免疫力降低。这一发现可以指导更好的疫苗设计，今天发表在《自然免疫学》杂志上。 

圣犹达宿主-微生物相互作用系的资深通讯作者保罗·托马斯博士说:“每年的流感疫苗提供了一定程度的保护，但它可以更好。我们发现，目前的流感疫苗配方可以通过专注于流感表面蛋白质，排除分散免疫系统注意力的病毒内部蛋白质来改进。” 

研究结果显示，每年一次的流感疫苗提高了接种者的免疫反应，但往往不是针对最有益的蛋白质。最好的抗流感反应针对两种流感表面蛋白，血凝素和神经氨酸酶，这两种蛋白每年都在变化。科学家们每年都试图对疫苗进行调整，以适应主要流感病毒株上新的表面蛋白质，而配方的其余部分保持不变。不理想的免疫反应是由疫苗针对不变的内部蛋白质而不是更有益的表面蛋白质引起的。 

托马斯说:“在目前的标准流感疫苗中，我们有可能不需要的其他蛋白质的混合物。”“新的疫苗配方应该把t细胞的反应集中在表面蛋白上。一种简单的方法是只给免疫细胞那些表面蛋白，通过去除其他脱靶肽来观察。”

检查淋巴结会暴露免疫缺陷 

以前的研究已经暗示了流感疫苗为何具有如此不同的有效性，但这项研究提供了一个更清晰的机制。对抗流感的理想免疫反应包括抗体。抗体与目标蛋白质结合，既阻止其功能，又吸引免疫细胞。B细胞产生抗体，但它们不决定要针对什么。另一组免疫细胞，称为T滤泡辅助细胞，激活淋巴结中的B细胞。这项研究首次提供了从接种流感疫苗的人的淋巴结中提取的辅助细胞的高分辨率视角，揭示了这些T细胞如何指导或不指导对流感的有效免疫的新见解。 

“大多数研究着眼于血液，这很容易取样，但不是主要的t细胞反应发生的地方，”圣犹达宿主-微生物相互作用系的第一作者斯特凡·沙特根博士说。“随着时间的推移，我们可以通过直接观察淋巴结来获得更好的视图。” 

为了观察接种疫苗后的免疫反应，科学家们在两年的时间里检查了一小群研究参与者的淋巴结样本。研究人员确定了滤泡辅助性T细胞对病毒蛋白的反应，揭示了它们对内部蛋白质的偏好。“我们发现一大群T滤泡辅助细胞对它们每年看到的相同蛋白质做出反应，而不是针对我们更新并希望它们靶向的表面蛋白质，”托马斯说。 

锁定了淋巴结中的错误反应 

研究人员记录了淋巴结中的免疫细胞对疫苗的反应，这与之前的研究形成了对比，并揭示了疫苗表现不佳的新机制。 

“在血液中，我们只能看到一个小的、快速的抗流感t细胞反应，但在淋巴结中，它可以持续数月，这‘锁定’了抗流感免疫力。因此，如果我们从针对错误目标的免疫反应开始，它就会‘停留’在内部蛋白质上，而不是新的表面蛋白质上。” 

总之，这些发现表明，针对错误蛋白质的免疫反应可能会阻碍年度流感疫苗的性能，这些蛋白质在疫苗中是逐年保存的。长期保持这种不正确的免疫力会阻止身体产生新的、更有效的抗体。 

这反映了一种众所周知的免疫现象，称为抗原原罪或印记，当一个人由于以前接触过流感而对流感感染产生不适当的免疫反应时。“我们终于找到了原罪的潜在机制，许多年前，圣犹达传染病系名誉会员罗伯特·韦伯斯特博士提出，这一过程涉及B细胞。我们现在已经证明T滤泡辅助细胞可能是印迹过程的一部分，使B细胞优先回忆起记忆反应。” 

在了解了流感疫苗对某些人的效力降低的原因后，研究人员希望找到利用这一新认识来提高疫苗效力的方法。 

“令人着迷的是，我们仍然在了解流感疫苗如何在人体免疫反应方面发挥作用。”“令人兴奋的是，我们仍然有新的方法可以改进这些疫苗并提供更好的保护。”