《PNAS》巨噬细胞决定脂肪肝的发病率和预后

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），以前称为非酒精性脂肪性肝炎，是一种以肝脏瘢痕或纤维化为特征的炎症性疾病，逐渐损害肝功能。它是肝硬化和肝癌的主要危险因素。由于治疗选择有限，MASH已成为美国肝脏移植的第二大原因，仅次于由慢性丙型肝炎感染引起的肝硬化。

更好地了解驱动MASH的病理过程对于创造有效的治疗方法至关重要。2024年8月19日，《美国国家科学院院刊》上发表了一篇新论文，来自Sanford Burnham Prebys医学研究所、加州大学圣地亚哥分校医学院和其他机构的科学家们描述了患病肝细胞和巨噬细胞之间复杂的相互作用。巨噬细胞是一种白细胞，其功能包括杀死和清除有害细胞和病原体，并帮助促进正常愈合。

Debanjan Dhar博士，桑福德伯纳姆普雷比大学癌症基因组和表观遗传学项目的副教授，是这项研究的资深作者。David Brenner医学博士，Sanford Burnham Prebys公司的总裁兼首席执行官，以及Christopher Glass医学博士，加州大学圣地亚哥分校细胞和分子医学教授，是通讯作者。Souradip Ghosh博士，加州大学圣地亚哥分校和桑福德·伯纳姆·普雷比的博士后研究员，是第一作者。

研究人员发现，与MASH相关的巨噬细胞的异质性是不同的，这取决于疾病是进展还是消退。更重要的是，他们确定了特定的巨噬细胞亚群，这些亚群对于解决MASH和肝纤维化至关重要。这些纤维化带限制了血液流动，危及整个器官。

在MASH中，Kupffer细胞（一种存在于肝脏中的巨噬细胞）的丢失并被四个不同的巨噬细胞亚群所取代。当疾病消退时，两个脂质相关的巨噬细胞亚群占主导地位，并表达TREM2，这是一种调节细胞存活、增殖和抗炎反应的细胞受体。

“当TREM2+巨噬细胞存在时，MASH会发生退化。它们不仅限制了MASH纤维化的进展，而且有效地减缓了它并减少了炎症。TREM2+巨噬细胞的缺失使疾病得以发展。”

在早期和中度阶段，MASH通常不会产生明显的症状，这也是它在美国达到流行病比例的部分原因。美国肝脏基金会估计，有8000万到1亿美国人患有脂肪性肝病，未经诊断和治疗，可能会发展为非酒精性脂肪性肝炎、MASH、肝硬化、肝癌和死亡，通常伴有其他疾病，如肥胖。

据估计，美国成年人中有1.5%至6.5%的人患有MASH。大约24%的成年人患有与代谢功能障碍相关的脂肪肝病，这是MASH、肝硬化和更严重情况的起点。

Dhar博士说：“我们的研究结果表明，表达TREM2的脂质相关巨噬细胞对于促进更多液体相关巨噬细胞的出现及其修复功能都是必需的。作为一种保护机制，疤痕组织的有效降解是由TREM2介导的，缺乏TREM2+巨噬细胞不仅会破坏肝脏去除纤维化组织的能力，还会损害整个免疫反应和愈合过程。”

展望未来，科学家们说TREM2激动剂——一种模仿TREM2功能的药物或物质——可能对MASH/纤维化治疗有益，并有助于促进正在接受生活方式改变、减肥或减肥手术的患者的MASH和纤维化消退。

Glass博士说：“目前只有一种治疗MASH的方法被批准，而且是在今年早些时候批准的。任何扩大临床选择，使患者受益的机会都需要彻底追求，因为肝病在这个国家——以及世界各地——只会变得更糟。”

该研究得到了美国国立卫生研究院、Altman临床与转化研究所、圣地亚哥消化疾病研究中心等机构的资助。

Lipid-associated macrophages’ promotion of fibrosis resolution during MASH regression requires TREM2