体细胞超突变过程中抗体基因多样化的机制

近日，上海交通大学医学院上海免疫研究所Leng-Siew Yeap实验室的研究人员在《SCIENCE CHINA Life Sciences》网络版上发表了一篇题为《Molecular Mechanisms of DNA Lesion and Repair During Antibody Somatic Hypermutation》的综述文章。本文全面总结了抗原特异性多样化抗体产生的机制，重点介绍了抗体基因中高频点突变和低频缺失插入(indel)的产生机制。

抗体是免疫系统中B细胞产生和分泌的特异性免疫球蛋白(Ig)蛋白，在识别和结合抗原以抵抗病原体入侵方面发挥重要作用。然而，抗体的多样性和有效性不是固有的特性，而是通过精细调节的分子机制实现的。抗体基因的体细胞超突变是抗体多样化的关键步骤。这一过程涉及一系列突变事件，包括点突变和indel，它们改变抗体的氨基酸序列并影响其对抗原的亲和力。这些突变事件背后的机制一直是基础免疫学研究的焦点。

在SHM过程中，激活诱导胞苷脱氨酶(AID)可以结合单链DNA，将胞嘧啶(C)转化为尿嘧啶(U)，导致U:G错配。这些错配可以通过参与碱基切除修复(BER)或错配修复(MMR)途径的因素识别，从而导致点突变和缺失。这篇综述系统地阐明了这些突变事件产生的分子机制。C/G位点的突变主要由DNA复制或BER途径产生，而A/T位点的突变主要由MMR途径产生。索引主要通过BER途径产生，1-bp的插入可能通过MMR途径发生。

翻译合成(TLS)聚合酶在SHM过程中起着关键作用。本文综述了9种TLS聚合酶在SHM过程中的不同功能，如Polη酶主要负责产生A/T位点突变和1-bp插入，REV1酶主要参与C/G位点替换突变，Polλ酶主要参与产生长插入。

总之，本综述全面概述了各种突变结果的分子机制，并广泛总结了SHM期间TLS聚合酶的功能特征，为疫苗设计和产生广泛中和的抗体提供了理论基础，这些抗体通常含有异常高的突变，包括罕见的indel事件。

Yeap实验室的研究助理Qian Hao博士是这篇综述的第一作者。本文由国家重点研发计划、国家自然科学基金和上海交通大学2030计划资助。