Nature Chemistry：利用新方法来减缓癌症生长

在抗击癌症时，人们需要了解癌细胞赖以生存的蛋白质。蛋白质图谱分析在这一过程中扮演着至关重要的角色，它可以帮助研究人员鉴定蛋白质及其特定部分，从而确定未来药物的靶点。然而，过去的方法无法发现所有潜在的蛋白质靶点，导致一些被遗漏。

如今，斯克里普斯研究所的一组化学家通过结合两种蛋白质分析方法，绘制出300多种小分子反应性的癌症蛋白质及其小分子结合位点。当这些靶点被某些化合物或小分子破坏时，癌细胞的生长就会停止，这有望催生更有效且更精准的癌症治疗方法。

这项研究结果于2024年8月13日发表在《Nature Chemistry》杂志上。

共同通讯作者、斯克里普斯研究所化学系的Benjamin Cravatt教授解释说：“一种方法让我们能大致了解哪些蛋白质与化合物发生了相互作用，而另一种方法则准确地显示了这些相互作用发生的位置。”

这两种方法都是基于活性蛋白质表达谱分析（ABPP）技术，这是Cravatt教授首创的一种捕获蛋白质活性的技术。研究人员采用双重方法来标记与立体探针库相互作用的蛋白质及其位点。立体探针（stereoprobe）是一种以选择性方式与蛋白质永久结合的化合物。

立体探针具有亲电性，这意味着它们被设计成与蛋白质不可逆结合，特别是与半胱氨酸结合。这种氨基酸普遍存在于蛋白质中，有助于形成重要的结构键。当化合物与半胱氨酸发生反应时，它们会破坏这些键，导致蛋白质功能异常，进而干扰细胞生长。

为了找出哪些特定的蛋白质会与立体探针结合，研究团队采用了一种称为蛋白质定向ABPP的方法。利用这种方法，他们发现了300多种与立体探针化合物发生反应的蛋白质。不过，他们仍然想深入挖掘，确定反应发生的精确位置。

于是，他们采用了第二种称为半胱氨酸定向ABPP的方法，它精确定位了立体探针与蛋白质结合的位置。这使得研究人员可以放大特定的蛋白质口袋，检查其中的半胱氨酸是否与立体探针发生反应。

每个立体探针分子都包含两个部分：结合部分和亲电部分。一旦结合部分识别出癌细胞蛋白质口袋，立体探针分子就有希望进入，就像钥匙插入锁中一样。当立体探针停留在对癌细胞功能至关重要的口袋中时，它会阻止蛋白质与其他蛋白质结合，最终阻止细胞分裂。

第一作者、斯克里普斯研究所化学系Evert Njomen称：“通过靶向细胞周期中一些非常特殊的阶段，有可能减缓癌细胞的生长。癌细胞会停留在几乎是两个细胞的状态，之后你的免疫系统就会发现它是有缺陷的，并引导它走向死亡。”

确定对癌细胞存活至关重要的精确蛋白质区域可帮助研究人员开发出更有针对性的治疗方法来阻止细胞增殖。

研究团队还发现，与单一方法相比，这种双管齐下的方法更准确地描绘了蛋白质与立体探针的反应性。

“我们一直都知道这两种方法都有缺点，但是我们不知道仅仅使用一种技术会丢失多少信息，”Njomen说。“令人惊讶的是，当我们只使用一种平台时，大量的蛋白质靶点被漏掉了。”

研究人员希望，他们的成果能够为以细胞分裂为靶点的癌症疗法提供信息。与此同时，Njomen希望设计出新的立体探针库，以发现与其他疾病相关的蛋白质口袋。