填补空白：对导致Rett综合征的蛋白质突变有了新的认识

一种特殊的蛋白质是大脑发育的核心。它是基因表达的主要调节器，在神经元中大量存在，它的功能障碍是Rett综合征的基础，Rett综合征是一种神经系统疾病，可能导致年轻女孩严重的认知、运动和交流障碍。

然而，科学家们对这种重要蛋白质在分子水平上如何发挥关键作用知之甚少。“人们研究这种蛋白质已经有几十年了，但对它的作用、它与基因组的结合位置以及它的功能都没有明确的共识，”洛克菲勒基金会的Shixin Liu说。现在，Liu实验室的一项新研究揭示了MeCP2蛋白如何与DNA和染色质相互作用。

该研究结果发表在《自然结构与分子生物学》杂志上，提供了对这种主要调节因子的深入了解，并可能为Rett综合征的治疗开辟新的途径。

单分子方法

MeCP2是一种令人困惑的蛋白质。虽然它与数千个基因的调节有关，并且被认为是神经发育的核心，但它对基因组的影响很难确定。野生型MeCP2数量不足会导致Rett综合征，但这种蛋白质过多会导致一种类似的神经系统疾病，即MeCP2复制综合征。

Shixin Liu和他的同事利用实验室的专业领域——单分子观察和操作——来更好地理解MeCP2是如何与DNA相互作用的。研究小组将一段DNA连接在微米大小的塑料珠之间，每个塑料珠由激光固定，然后用荧光标记的MeCP2蛋白孵育DNA。这种设置使他们能够密切监测这种神秘蛋白质的动态行为。

MeCP2通常被认为只在被甲基化胞嘧啶修饰的DNA上发挥作用，但由于该蛋白很容易结合甲基化和未甲基化的DNA，因此对这种特异性缺乏令人满意的解释。研究小组发现，MeCP2在DNA上动态移动，但与未甲基化的形式相比，甲基化形式的移动速度要慢得多。他们进一步表明，这些不同的动态允许MeCP2更有效地招募另一种调节蛋白到甲基化的DNA位点，这可能有助于将MeCP2的基因调节功能引导到基因组中的特定位置。“我们发现MeCP2沿着未甲基化的DNA滑动得更快，这种运动上的差异可能解释了这两种蛋白质是如何区分的，”实验室的研究生、论文的第一作者Gabriella Chua说。

“这是我们只能用单分子技术发现的东西。”

Liu和Chua还发现，与DNA相比，这种蛋白质更倾向于与核小体结合，核小体是与我们的遗传物质缠绕在一起的蛋白质线轴。这种相互作用以一种可能抑制基因转录的方式稳定核小体-暗示MeCP2本身如何调节基因表达。

对核小体的新思考

观察到基因表达的主要调控因子最常与这种紧密缠绕的DNA相互作用，这有助于支持一种日益增长的观念，即核小体远不止是DNA的惰性“存储线轴”，科学家需要开始在核小体的背景下更多地思考MeCP2的功能。

“我们的数据是迄今为止这一现象最明确的例子之一，很明显，MeCP2更喜欢与核小体结合。”通过这种方式，MeCP2作为染色质结合蛋白发挥作用，这与将其主要视为甲基dna结合蛋白的传统观点形成了对比。在这项研究中，研究小组还缩小了对核小体结合活性负责的蛋白质部分的范围。

“裸露的DNA是少数——核小体在我们的基因组中普遍存在，最近的几项研究表明，核小体不仅是转录的被动障碍，而且是基因调控的主动热点。”这种核小体功能的一个特别引人注目的例子是MeCP2如何与其相互作用。

在未来的工作中，该团队计划将目前的体外研究扩展到体内研究MeCP2，其中蛋白质与核小体之间的相互作用预计会更加复杂。他们还打算使用论文中描述的技术来更好地研究导致Rett综合征等疾病的许多MeCP2突变。人们希望对这种致命疾病的核心蛋白质有更全面的了解，也许有一天能找到治疗方法。目前还没有治愈Rett的方法，但研究该疾病的研究人员坚定而充满活力。当我们与他们分享我们的数据时，许多人觉得我们的数据很有趣。“我们的发现强调了基础研究如何帮助临床社区更好地了解疾病。”