Cell Stem Cell：目前最大的多发性硬化症(MS)患者干细胞模型集合

来自纽约干细胞基金会(NYSCF)研究所和凯斯西储大学的一组科学家创建了最大的多发性硬化症(MS)患者干细胞模型集合，并使用它们来识别胶质细胞(大脑中完整的支持细胞)促进疾病的独特方式。

今天发表在《细胞干细胞》杂志上的这项研究首次报道了来自多发性硬化症患者的神经胶质细胞具有疾病的内在特征，不受免疫系统的影响，这表明干细胞在揭示新的疾病生物学和对新型多发性硬化症治疗的需求方面具有强大的力量。

胶质细胞在多发性硬化症中的隐藏作用

多发性硬化症是一种自身免疫性疾病，当身体的免疫系统错误地攻击包围大脑和脊髓神经的髓鞘时，就会发生这种疾病，导致严重的神经系统残疾。

“到目前为止，大多数研究和治疗策略都集中在阻止过度活跃的免疫系统上，但是大脑本身的细胞，特别是神经胶质细胞，如何促进MS的发生和进展仍然是一个谜，”NYSCF高级研究研究员Valentina Fossati博士解释说。

该团队利用NYSCF自动化平台的力量，从多发性硬化症患者的皮肤活检中创建了诱导多能干细胞(iPSC)，从而产生了迄今为止最大的多发性硬化症患者干细胞系集合，涵盖了不同的临床亚型。然后他们将多能干细胞转化为胶质细胞——包括少突胶质细胞和星形胶质细胞——来研究它们在疾病中的作用。

Fossati博士继续说道:“通过从干细胞中产生富含胶质细胞的培养物，我们已经能够独立于体内复杂的环境(免疫细胞和炎症信号的存在不断改变)来研究它们在MS中的作用。”

利用单细胞基因表达谱，科学家们发现，来自原发性进行性多发性硬化症(一种特别严重的多发性硬化症)患者的干细胞衍生胶质细胞培养物含有较少的少突胶质细胞。少突胶质细胞负责产生髓鞘，髓鞘是神经纤维周围的保护性鞘，在多发性硬化症中丢失。

“这一观察结果挑战了对MS纯粹由免疫系统功能障碍驱动的传统理解，表明这种疾病也可能由大脑本身产生的过程推动，”保罗·特萨博士说，他是唐纳德博士和露丝·韦伯·古德曼创新治疗学教授，也是凯斯西储大学医学院神经胶质科学研究所所长，以及NYSCF -罗伯逊干细胞研究员校友，他共同领导了这项研究。

研究小组还观察到，一组与免疫和炎症功能相关的基因在MS患者的干细胞衍生的胶质细胞培养物中特别活跃，这与他们在MS患者的大脑样本中看到的结果相匹配。此外，NYSCF的科学家利用他们在人工智能方面的最新进展来检测人眼不容易看到的星形胶质细胞的差异。

“事实上，由干细胞产生的神经胶质细胞显示出与MS患者大脑中的神经胶质细胞相似的特征，这向我们表明，干细胞模型提供了对活体患者大脑中发生的事情的相当准确的反映，我们可以利用它们获得对这种疾病的重要见解，”Fossati博士补充说。

治疗干预的新靶点

由于多发性硬化症的自身免疫活性，许多目前的治疗靶向免疫系统。这些药物有助于减少免疫攻击的频率，但不幸的是，它们无法预防导致疾病进展的神经变性。

这项研究的发现为治疗多发性硬化症开辟了新的可能性。通过识别导致这种疾病的特定神经胶质细胞行为，研究人员现在可以探索直接针对这些细胞的潜在治疗方法。这可能会导致更有效的治疗方法，而不仅仅是简单地抑制免疫系统，并为患者带来新的希望。

“我们的发现代表了我们对多发性硬化症理解的重大飞跃，并强调了神经胶质细胞作为治疗干预目标的巨大潜力，这可能会改变许多患者的治疗前景，”Tesar博士说。

团队科学带来突破

NYSCF在大规模基于干细胞的疾病建模方面的独特能力，以及Tesar实验室在神经系统疾病中研究胶质细胞和开发新药方面的专业知识的强大结合，使这项研究成为可能。患者在Corinne Goldsmith Dickinson多发性硬化症中心招募，该中心与CGD多发性硬化症中心副主任Ilana Katz Sand医学博士和现任纽约市立大学研究生中心高级科学研究中心神经科学倡议主任Patrizia Casaccia医学博士合作。

NYSCF的总裁兼首席执行官Jennifer J. Raab说:“这项研究是团队科学的一个杰出例子。“正是通过这样独特的合作，我们才能更快地开发出针对我们这个时代患者迫切需要的主要疾病的新疗法。”

该实验由共同第一作者Benjamin Clayton博士和Lilianne Barbar领导，前者是国家多发性硬化症协会职业过渡研究员，也是凯斯西储医学院新任命的助理教授，后者曾是Tesar和Fossati实验室的实习生，现在是圣路易斯华盛顿大学的医学博士/博士生。