Nature最新发现颠覆了几十年来关于DNA复制的假设

日本理化学研究所生物系统动力学中心(BDR)的研究人员的一项新发现颠覆了几十年来关于DNA复制的假设。

Ichiro Hiratani及其同事在8月28日发表在《自然》(Nature)杂志上的实验表明，早期胚胎的DNA复制与过去的研究结果不同，其中包括一段不稳定时期，这段时期容易出现染色体复制错误。由于妊娠失败和发育障碍通常与染色体异常有关，这一发现可能会影响生殖医学领域，也许会带来体外受精(IVF)方法的改进。

在胚胎发生过程中，最初的受精卵分裂，每一组新的子细胞也分裂。到受精后的第三天，胚胎经历了三次分裂，含有16个细胞。每次细胞分裂都伴随着DNA复制，确保每个子细胞都包含整个基因组的拷贝。

在RIKEN BDR研究小组的新研究中，研究人员开始描述早期胚胎中DNA复制过程的性质。他们使用自制的单细胞基因组技术，称为scRepli-seq，并将其应用于发育小鼠胚胎。利用这项技术，该团队能够在DNA复制期间的不同时间拍摄单个胚胎细胞DNA的快照。他们的发现与科学家们对胚胎中DNA复制的假设相矛盾。

Hiratani说:“我们在小鼠早期胚胎发育过程中发现了多种特殊类型的DNA复制，这是以前没有人见过的。此外，我们还发现，在某些时候，基因组DNA会暂时不稳定，染色体畸变会增加。”

教科书告诉我们，DNA 并不是一次性复制完成的。相反，染色体的不同区域会按照特定的顺序进行复制。

该团队的第一个发现是，在成熟细胞中观察到的复制时序域直到胚胎有4个细胞时才存在。这意味着与最终身体中的其他细胞不同，DNA在1细胞和2细胞胚胎中是均匀复制的，而不是按顺序复制的。每当染色体的一部分展开复制时，DNA区域就会展开，形成一个看起来像岔路口的结构。为了继续复制，分叉必须沿着DNA链向下移动，重新压缩被复制的区域，并解压缩下一部分。

研究小组的第二个发现是，在胚胎发生的第1、2和4个细胞阶段，分叉的速度比8个细胞阶段要慢得多。4细胞胚胎现在可以看作是一个过渡阶段，在此期间，统一的DNA复制变得顺序，同时仍然表现出1细胞和2细胞胚胎缓慢的叉运动特征。相比之下，8细胞胚胎更类似于成熟细胞，表现出顺序复制和快速分叉运动。在受精后的最初几天里，DNA复制的错误经常导致染色体不规则，如额外的拷贝、缺失的拷贝、拷贝断裂或不完整的拷贝。其中一些复制错误会导致流产，而另一些则会导致发育障碍，如唐氏综合症，也被称为21三体。

该团队的第三个发现是染色体复制错误的频率在早期胚胎中暂时升高，最常见的是在4细胞阶段。研究人员再次使用了scRepli-seq，这一次用于检测染色体拷贝数异常。他们发现，在1细胞和2细胞阶段或8细胞和16细胞阶段之间的转变过程中，很少发生错误。

另一方面，13%的细胞在4细胞期和8细胞期之间的过渡期间表现出染色体异常，可能是由于4细胞期的复制错误。进一步的测试表明，这个阶段的复制错误与缓慢移动的分叉有关。

“我们的发现引出了许多新的问题，例如，这一系列现象在包括人类胚胎在内的其他物种中是否进化保守? 染色体畸变细胞的后续命运又是怎样的呢?”

除了指导未来的基础研究外，这一发现还可以帮助受精诊所制定更好的策略，以最大限度地减少受精后最初几天常见的染色体异常。