研究揭示A20蛋白在控制肝脏疾病炎症中的关键作用

世界上许多人患有慢性肝病(CLD)，慢性肝病以炎症和纤维化为特征，具有导致肝细胞癌或肝衰竭的趋势。肝星形细胞(HSCs，hepatic stellate cells )与炎症和纤维化相关，但它们是如何具体参与炎症反应的尚不完全清楚。在最近发表在FASEB杂志上的一篇文章中，由东京医科和牙科大学(TMDU)的研究人员领导的研究小组揭示肿瘤坏死因子-α相关蛋白A20(简称A20)在炎症信号中的作用和在肝星形细胞中的作用。

先前的研究表明，A20具有抗炎作用，因为缺乏这种蛋白质的小鼠会发生严重的全身炎症提前死亡。此外，编码A20基因的某些遗传变异导致自身免疫性肝炎伴肝硬化。这和其他已发表的工作使TMDU团队对A20如何在肝星形细胞中发挥作用以潜在地影响慢性肝炎产生了兴趣。

作者用Twist2-Cre和A20 floxed小鼠杂交构建了A20条件敲除的小鼠实验系，其中约80%至90%的肝星形细胞缺乏A20表达。在没有使用任何诱导剂的情况下观察到小鼠肝脏的炎症和轻度纤维化。这表明观察到的炎症反应是自发的，肝星形细胞需要A20的表达来抑制慢性肝炎。A20缺陷的小鼠肝星形细胞表现出与炎症一致的表达模式和趋化因子表达的异常升高——这是重要的炎症信号分子。

研究数据表明，一种名为DCLK1的蛋白质可以被A20抑制。众所周知，DCLK1可以激活一种重要的促炎途径，即JNK信号，从而增加趋化因子水平。在A20缺陷的细胞中抑制DCLK1可显著降低由A20缺陷引起升高的趋化因子表达水平，提示A20缺陷细胞的炎症表型是通过DCLK1依赖的JNK通路激活的，也提示了DCLK1-JNK通路可能是控制慢性肝炎的一个潜在的治疗靶点，进一步支持A20通过DCLK1-JNK途径参与肝星形细胞炎症。

当研究LX-2人类细胞时，研究人员也观察到类似情况。然后，他们使用分子技术在LX-2细胞中表达大量的A20，这导致趋化因子表达水平下降。总的来说，这项研究的发现强调了A20和DCLK1在慢性肝炎新治疗开发中的潜力。