Nature：在我们眼皮底下发现免疫细胞

鼻子是我们身体的主要通道——我们呼吸的空气，闻到的香气，以及让我们生病的微生物都是从这里进入。在进入的过程中，空气通过鼻甲（turbinates，一种长、窄、卷曲的骨架，看起来像一个贝壳）连通到呼吸通道中。鼻甲被一种独特的组织覆盖，这种组织分泌粘液，并包含许多神经细胞分支，这些神经细胞分支负责我们的嗅觉。鼻甲的结构和功能允许空气在到达肺部之前加热并吸收水分。

鼻甲不仅是病原体侵入呼吸道的主要部位，而且还有一个主要的弱点：因为它们离大脑太近，在上呼吸道感染时，免疫系统通过血液输送的抗体无法进入它们。那么，我们是如何相对地免受入侵微生物的侵害而不经常生病的呢?

在今天发表在《自然》杂志上的一项新研究中，魏茨曼科学研究所的研究人员发现，每当我们生病或接种疫苗时，抗体分泌细胞就会迁移到鼻甲，并从那里将抗体局部分泌到鼻腔中。这一发现可能为更有效的鼻腔疫苗和神经系统疾病、过敏和自身免疫性疾病的新疗法铺平道路。

在冠状病毒大流行期间，当病毒在全球传播时，数百万人密切关注着新冠病毒疫苗的开发，一种疫苗可以通过鼻腔喷雾剂而不是注射剂进行注射。这个想法并不古怪;毕竟，一种流感疫苗和其他几种疫苗已经可以通过鼻腔喷雾剂获得，这些喷雾剂含有活的但减弱的病毒，可以在鼻甲壳中产生局部保护。然而，这些鼻用疫苗单次接种是无效的，必须在随后进行加强接种。然而，科学家们还没有完全了解这些鼻腔疫苗是如何起作用的，以及为什么需要加强剂。

为了弄清这个问题，魏茨曼大学系统免疫学系的Ziv Shulman教授和他实验室的博士生Jingjing Liu决定研究位于鼻子和喉咙附近的免疫系统器官对鼻腔疫苗的反应。人类的这些器官包括扁桃体和腺样体，统称为瓦尔德耶淋巴环或扁桃体环。在这项新研究中，由Liu领导的一组研究人员使用先进的成像技术，通过对小鼠的整个和完整的免疫系统器官进行成像，分析人体的免疫反应，类似于人类的免疫系统器官。

研究人员发现，当给小鼠注射鼻腔疫苗时，免疫系统的主要抗体产生者B细胞产生了集中的免疫反应。这些细胞作为前体B细胞开始它们的旅程，其中一些具有识别病原体的潜力。科学家们观察到位于鼻腔粘膜组织附近的细胞是如何识别疫苗分子并开始快速分裂和分化的。这种分化过程可以看作是一种生物特化过程，当它们成为分泌针对病原体的抗体的细胞或成为记忆细胞时，这一过程就结束了。这些记忆细胞被储存了很长一段时间，以防将来感染。

B细胞可以分泌五种抗体。研究人员发现，在对疫苗作出反应时，靠近鼻腔的B细胞改变了它们产生的抗体的身份，并开始分泌抗体，这些抗体充当“看门人”，专门从内部粘膜组织进入鼻腔。下一阶段是B细胞从靠近鼻腔的位置移动到微小的“训练营”，即生发中心，它位于身体该部位的免疫系统器官中。一旦到达那里，它们就会接受“训练”，包括改变它们的基因组成，并经过细致的选择过程，以确保只有那些产生与疫苗靶向病原体有效相关的抗体的B细胞才能存活。

在这个训练计划中，B细胞得到了某种T细胞的帮助，这种T细胞甚至在决定最终哪些细胞能存活的过程中发挥了作用，但研究人员发现，在人体那部分的免疫系统器官中，没有足够的T细胞来产生有效的免疫反应。

Shulman解释说:“T细胞必须迁移到该区域的事实解释了为什么一剂鼻用疫苗是不够的，需要一剂加强剂。只有在第二次注射后，才会产生足够的T细胞，使B细胞变成有效的抗体制造者和记忆细胞。”

研究人员认为，T细胞的稀少是为了防止对空气中无害数量的异物过度敏感。“当人们患上过敏和各种自身免疫性疾病时，这种机制可能会出错，因此了解它可以帮助开发针对这些疾病的新疗法。”

免疫寻宝

发现免疫机制因对疫苗的反应而被激活，只是深入研究确定分化过程完成后抗体分泌细胞去向的起点。“我们在鼻淋巴结中看到了免疫反应，但它是如何转化为气道保护的呢? 我们惊讶地发现鼻甲壳和骨组织中的B细胞并不支持抗体介导的免疫反应。这种重新定位到骨组织的过程类似于发生在骨髓中的过程，除了我们发现的免疫机制之外，这种生态位环境可能还有其他作用。”Shulman说。

新的发现表明，分泌抗体的细胞将自己从鼻淋巴结转移到鼻甲壳中产生黏液的腺体，就在它们的外部细胞层的正下方，并将抗体分泌到这些腺体中。这种免疫防御弥补了血液抗体无法通过血液进入这个通道的缺陷，它不仅在病毒和其他疾病的情况下很重要:它还保护大脑和身体那部分的许多神经末梢，这些神经末梢负责我们的嗅觉。

除了促进疫苗设计之外，Shulman还指出，这项研究暴露了“一个进入高度强化目标的切入点——抗体分泌细胞可以进入中枢神经系统。”将来有可能利用抗体分泌细胞接近嗅觉神经来设计神经系统疾病的疫苗。