PNAS发现“沉默”突变的影响超出了自身基因!


  发布日期: 2024年09月03日

  来源:AAAS

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PNAS发现“沉默”突变的影响超出了自身基因!

遗传性疾病——如囊性纤维化和亨廷顿舞蹈病,被认为是无法治愈的,因为基因突变基本上发生在身体的每个细胞中。

当密码子中的一个核苷酸被改变时,基因突变就发生了。在非同义突变中,这破坏了密码子编码其氨基酸的功能。在同义突变中,密码子仍然编码正确的氨基酸。因此,这些突变被称为“沉默”,通常被认为对人类健康无关紧要。

现在,圣母大学(University of Notre Dame)的研究人员为这一新兴概念提供了新的证据,即这些沉默的突变可能会产生至关重要的后果。他们的研究发表在《美国国家科学院院刊》上,展示了一个基因的同义突变如何显著影响邻近基因,增加其蛋白质产量。

“目前该领域的教条是,在基因组的蛋白质编码部分,唯一重要的突变是那些将DNA从一种氨基酸编码为另一种氨基酸的突变,”圣母大学奥哈拉化学和生物化学教授、该研究的主要作者Patricia L. Clark说。“这是一种非常简单化的观点,对重要的事情是有害的。”

在这项由美国国立卫生研究院克拉克主任先锋奖资助的研究中,研究人员对大肠杆菌的基因组进行了实验,因为它的小基因组和简单的细胞结构使得它比人类细胞更容易提出有关突变影响的基本问题。他们创造了九种不同的CAT(氯霉素乙酰转移酶)基因的同义版本,每种版本都使用不同的同义密码子来编码CAT蛋白。

当这些不同的同义版本被表达时,他们发现9个同义序列中的4个影响了合成的CAT蛋白的数量。

Clark说:“把同义突变想象成一个巨大的由可能的DNA序列组成的被子,它们都将给你带来相同的蛋白质。你可以从被子的任何部分得到相同的蛋白质,但你能得到相同数量的蛋白质吗? 蛋白质的折叠是一样的吗?细胞会是健康的吗?这就是我们所关注的。”

作为蛋白质折叠专家,Clark最初的假设是,这四种同义突变可能会改变基因表达后发生的CAT蛋白质折叠。然而,研究人员包括第一作者Anabel Rodriguez,继续发现同义突变的影响发生在基因表达过程中,影响DNA到RNA的转录。

Clark说:“Anabel的研究表明,CAT蛋白合成的数量与CAT RNA合成的数量相关。这表明一些同义突变扰乱了DNA合成RNA的过程。Anabel能够在一个以前没有研究转录经验的实验室中发现这种新的转录调节机制,这是一项了不起的成就。”

研究表明,一些同义突变在CAT DNA链上产生了隐式转录位点。RNA聚合酶,负责将DNA转录成RNA的酶,与这些隐转录位点结合,而不是预期的结合位点。

这些聚合酶合成的RNA开始于CAT,但延伸到编码整个相邻的上游基因。在CAT的情况下,上游基因编码一种抑制蛋白,因此产生更多的抑制蛋白会抑制CAT的表达。

同义突变影响其自身基因过程的概念仅在过去十年中才被考虑。因此,一个基因上的同义突变也可能影响邻近基因的转录和翻译过程的想法是一个重大的扩展-Clark和她的实验室计划进一步探索。

“越来越多具有里程碑意义的研究表明,我们对同义突变的影响的理解是多么不完整。我们应该考虑这些突变是如何影响所有疾病和遗传疾病的,我希望我们的研究将有助于加快建立全面的认识。”

接下来,研究小组计划分析CAT基因的一些同义突变如何能够如此有效地将RNA聚合酶招募到隐结合位置。考虑到目前可用的机器学习算法还不能准确预测它,这一点尤其有趣。


 

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