没想到，选择性剪接的主要作用并不是蛋白质多样化

选择性剪接（AS）大家并不陌生，在转录形成mRNA的过程中，这种机制会将基因的不同片段切除，再将剩下的片段连接在一起。人们认为这可以让基因产生不同版本的蛋白质或蛋白质异构体，用于各个不同用途，以提高生物的复杂性。

芝加哥大学的一项最新研究表明，选择性剪接对生物学的影响可不仅仅是创造新的蛋白质异构体。他们发现，选择性剪接在调节基因表达水平上发挥了重要作用。

这项题为“Global impact of unproductive splicing on human gene expression”的成果于2024年9月2日发表在《Nature Genetics》杂志上。

芝加哥大学医学系副教授Yang Li领导的研究团队分析了大量的基因组数据，涵盖了各个阶段，从早期转录到RNA转录本被破坏。他们发现，细胞产生的非生产性转录本远远多于稳态RNA。

非生产性（unproductive）转录本是指携带错误或意外构象的RNA分子，它们很快就会被一种称为无义介导的mRNA降解（NMD）机制所降解。

研究人员计算出，平均约有15%的转录本在开始后立即被NMD降解，当他们研究低水平表达的基因时，这一数字上升到50%。

“降解15%的mRNA转录本似乎已经很浪费了，但没有人会想到，细胞转录了这么多的转录本，然后立即清除了错误，这似乎没有任何目的，” Li谈道。

细胞为什么会启动监控机制，立即将15%到50%的转录本清除？转录一开始为什么会犯这么多错误呢？

“我们认为这是因为NMD非常高效，” Li说。“细胞承受得起这些错误，而不会造成损害，因此没有选择性压力来减少错误。”不过，他们怀疑，如此普遍的现象一定另有原因。

研究团队开展了一项全基因组关联研究（GWAS），以比较不同细胞系的基因表达水平。他们在已知会影响非生产性剪接水平的基因位点上发现了多个变异。这些位点往往与NMD导致的基因表达差异有关，也与多个蛋白质异构体的产生差异有关。

Li认为，细胞有时会故意选择注定要被NMD降解的转录本，以降低表达水平。如果新生RNA在完全转录之前被破坏，那么它就永远不会产生可执行功能的蛋白质。这种做法可以有效地实现基因沉默。

“我们还发现，那些可以增加非生产性剪接的基因变异往往会降低基因表达水平，” Li谈道。“这表明，这种机制一定会对表达产生一些影响，因为它是如此普遍。”

研究人员发现，许多与复杂疾病相关的变异也与非生产性剪接增加和基因表达下降有关。因此，他们认为，更好地了解其影响有助于开发出新型疗法，充分利用选择性剪接-NMD过程。

人们可以设计一些药物分子来减少非生产性剪接，从而增加基因表达。一种已经获批用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物就采用这种方法来恢复被关闭的蛋白质。另一种应用是增加NMD过程以减少基因表达，比如疯狂的癌基因。

“人们过去认为，选择性剪接主要是通过产生不同版本的蛋白质让生物体变得更复杂。现在我们发现，这也许不是它最主要的功能。它可能只是为了控制基因表达，” Li说。