在许多神经退行性疾病中，蛋白质聚集体是导致神经元死亡的主要原因。然而，当这些蛋白质以非聚集形式存在时，它们在生理过程中扮演着重要的角色。最近，一项由Benn等人进行的研究开发了一种新策略，能够在不损伤单体蛋白的情况下，针对性地降解细胞内的蛋白质聚集体。

研究人员利用TRIM21（含有三部分结构域的蛋白质21）的聚集依赖性激活特性，创建了一种新型的降解剂。这些降解剂结合了TRIM21的RING结构域和针对特定目标的纳米抗体。作为原理验证，他们针对tau蛋白聚集体进行了体外和体内实验。在tau转基因小鼠模型中，通过AAV（腺相关病毒）载体传递的降解剂减少了tau病理，表明这种方法可能有效地选择性且安全地去除蛋白质聚集体。

这项研究的指出，选择性降解病理性蛋白质聚集体而不损伤单体形式，对于治疗具有重大意义。TRIM21是一种E3泛素连接酶，它能够特异性地降解抗体结合的、处于组装状态的蛋白质，因为TRIM21的RING结构域需要聚集才能激活。然而，有效靶向细胞内聚集体仍然是一个挑战。研究团队将TRIM21的RING结构域与针对特定目标的纳米抗体融合，创建了能够在细胞内表达并选择性降解组装蛋白的构建体。他们使用绿色荧光蛋白标记的组蛋白2B（H2B-GFP）和tau蛋白作为评估对象，后者在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中会发生病理性聚集。RING-纳米抗体降解剂在体外和体内预防或逆转了tau蛋白的聚集，对单体tau蛋白的影响很小。

这项研究可能为治疗由细胞内蛋白质聚集驱动的多种疾病提供了新的治疗潜力。Mattia Maroso强调了这一发现的重要性，并指出这一方法可能对治疗阿尔茨海默病和其他相关疾病具有重要意义。

Aggregate-selective removal of pathological tau by clustering-activated degraders