在化疗后，胰腺癌的肿瘤微环境发生了重塑

胰腺导管腺癌（PDAC）仍是目前死亡率最高的恶性肿瘤之一，五年总生存率低至13%。由于人们对细胞状态的转录重编程以及肿瘤微环境中的细胞间相互作用知之甚少，治疗失败的现象十分普遍。

近日，麻省总医院、Broad研究所等机构的研究人员利用单细胞空间转录组学和计算方法描述了PDAC的肿瘤微环境变化，这些变化与患者的治疗应答相吻合。

这篇题为“Spatially resolved analysis of pancreatic cancer identifies therapy-associated remodeling of the tumor microenvironment”的论文于2024年9月3日发表在《Nature Genetics》杂志上。

麻省总医院和哈佛医学院的William Hwang和Broad研究所的Martin Hemberg是本文的通讯作者。他们认为，这项工作提供了一种广泛的转化方法，可以利用单细胞空间转录组学更好地了解多细胞邻域和相互作用，以及这些动态关系在扰动选择压力下的重塑。

研究人员开发出一种名为SCOTIA的最优传输模型，将单细胞空间转录组图谱与临床前模型的数据相结合。他们追溯了与原发性PDAC病例相关的微环境特征，包括6例接受新辅助化疗的病例和7例未接受治疗的病例。

“众所周知，细胞间相互作用在肿瘤微环境中发挥着重要作用，我们推测，治疗诱导的重塑将会涉及到配体与受体的相互作用变化，”作者解释说。

他们指出，空间转录组学已达到亚细胞分辨率，并且能分析数百条至数千条不同的转录本，为了解治疗前后肿瘤微环境中的细胞间相互作用提供了前所未有的机会。

研究人员利用NanoString Technologies的GeoMx DSP技术开展了空间转录组分析，收集了13个PDAC样本的近71.75万个细胞的单细胞核RNA测序数据，同时还利用最优运输模型计算出配体-受体相互作用评分。

他们发现，在未接受治疗的PDAC病例的肿瘤微环境中，癌症相关成纤维细胞与恶性细胞之间的配体-受体相互作用最为明显，出现了60对配体-受体，而在化疗后检测到的配体-受体只有20多对。

研究人员还发现，化疗耐药性与IL-6家族信号传导水平过高有关，这影响了肿瘤细胞与癌症相关成纤维细胞之间的相互作用。他们随后在小鼠肿瘤类器官共培养和人类细胞系实验中验证了这些与治疗相关的肿瘤微环境变化。

“我们整合了实验和计算方法，在空间指导下分析了胰腺癌微环境中与治疗相关的重塑，发现并验证癌症相关成纤维细胞与肿瘤细胞之间的IL-6信号传导是化疗耐药性的一种机制，”作者报告说。

基于这些成果及其他成果，研究人员认为肿瘤微环境中相互作用的改变可以为治疗耐药性提供信息，并认为类似的空间分析可广泛适用于其他研究。