发布日期： 2024年09月10日
来源：Cell
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说到癌症转移，一个巴掌拍不响。这是由纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)的研究人员领导的一项新研究的主要发现之一为TGF- β和RAS信号通路共同作用，刺激肺癌的扩散，肺癌是全球癌症死亡的主要原因。
他们在动物模型中的发现表明，去掉这两个信号中的一个，肺癌就不能扩散(转移)到身体的新部位。
这项研究发表在9月6日的《Cell》杂志上，指出了潜在预防转移的新机会，这要归功于对潜在过程的最新理解。
“大约90%的癌症死亡是由转移引起的，”该研究的第一作者、资深研究作者Joan Massagué博士实验室的博士后研究员Jun Ho Lee博士说。“因此，了解、预防和治疗转移瘤的研究对改善许多人的生活有很大的潜力。”
就其本身而言，TGF，一种被称为细胞因子的信号蛋白;不是理想的药物靶点。这是因为它在整个身体中扮演着各种重要的角色，几乎不可能在不冒重大副作用的情况下阻断它。
TGF- β通常在调节胚胎发育和损伤修复的程序中起关键作用。但在癌细胞转移过程中，这些程序也会被激活，使原本无法移动的细胞有能力移动并侵入组织。
然而，研究人员发现，在这种情况下，转移也需要RAS通路的输入。
RAS的正常作用是将细胞外部的信号传递到细胞核，在细胞核中激活控制细胞生长、分裂和分化的基因。
在这里，研究人员确定了由RAS控制的转录因子(一种特异性调节某些基因活性的蛋白质)在转移中起着关键作用。它被称为RAS反应元件结合蛋白1 (RREB1)。他们发现RREB1与一种被称为SMAD4的信号复合物合作，SMAD4由TGF- β控制。在小鼠模型中，抑制RREB1阻断了转移过程，提示它可能是一个潜在的新药物靶点。包括肺癌和肺纤维化等相关疾病。
这项研究汇集了两个长期以来的研究领域:TGF- β信号和转移。
Massagué博士是斯隆凯特琳研究所(Sloan Kettering Institute)的主任，也是MSK的首席科学官，他因发现了转化生长因子- β (TGF- β)信号的作用机制而闻名。TGF- β蛋白家族在许多不同细胞类型的增殖和分化中起着关键作用，控制着从胚胎到成年的组织形成和再生。Massagué博士资深研究作者说：“我们知道TGF- β通路促进损伤修复并抑制健康组织中肿瘤的形成，但当肿瘤设法生长时，它促进转移。所以这是我们想要理解的一个大问题:转移是如何利用正常存在的东西来保持组织健康，并利用它来促进转移性生长的?这导致了我实验室的整个研究项目。”
另一种说法是，TGF-帮助正常细胞再生，但当被癌症吸收时，这种再生就会变成失控的生长，而不是健康的更新。
在这项研究中，研究小组揭示了在这一过程中起作用的机制，揭示了RAS和TGF- β输入都是转移起飞所需的，至少在这种最常见的肺癌中，纤维疤痕组织的生长是一个关键组成部分。
除了癌症，由TGF- β驱动的肺纤维化还影响着全世界成千上万的人。虽然靶向TGF- β被认为是有希望的，但长期使用TGF-β抑制剂治疗转移性癌症或纤维化可能会导致显著的副作用。例如，Massagué博士指出，破坏TGF- β的工作可能会导致免疫系统过度活跃。
他说:“因此，生物技术行业一直在寻找针对TGF- β的方法，只是部分时间或有限的方法。在这里，我们发现了一种新的候选干预方法，只关注我们现在知道的转移和纤维化也需要的伴侣信号。”
这项研究是MSK更广泛努力的一部分，旨在揭示癌症的进展和扩散。
“在研究癌症与其生长环境之间的相互作用时，这被称之为“肿瘤微环境”，我们开始揭示癌症程序是如何由特定信号驱动的，包括预先建立的反应模式，改变癌细胞和附近细胞的行为，”Massagué博士解释说。
在这种情况下，这些附近的细胞包括制造胶原纤维的成纤维细胞。
此外，像这样的研究试图了解转移背后的力量，进一步揭示了损伤后组织的整体维持和再生是如何紧密组织和精心安排的，Massagué博士说。
他说:“然后，我们可以将这些理解扩展到其他肿瘤类型，转移发展的身体其他器官，以及其他形式的纤维化。”
Massagué说，这项研究还证明了科学合作的力量，以及在MSK这样的地方可能发生的事情，在这里，跨学科合作是文化的一个关键方面。
例如，他说，该研究的第一作者Lee博士从斯隆凯特林研究所和纪念医院招募了科学合作者，为实验室专业之外的研究方面做出贡献。
“这个项目花了好几年的时间，在我们知道它将走向何方之前，Lee博士所问的关于转移的科学问题的本质吸引了其他研究人员，”Massagué博士说。
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