科学-转化医学展示基于纳米颗粒的胰腺癌新疗法

马萨诸塞大学的研究人员近日在小鼠身上展示了一种抗击胰腺癌的新方法。这项研究成果发表在《Science Translational Medicine》杂志上，概述了一种新型的纳米颗粒药物递送系统与肿瘤靶向药物的协同效应。

胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的胰腺癌形式。它的五年生存率仅为13%，是癌症相关死亡的第三大原因。肿瘤周围的微环境为癌症诊断和治疗带来了挑战。这种环境的特点是致密组织在肿瘤周围形成了屏障，阻止了免疫浸润。

共同通讯作者、马萨诸塞大学医学院的助理教授Marcus Ruscetti表示：“不幸的是，胰腺癌对化疗等大多数传统疗法甚至免疫疗法都没有产生应答，而免疫疗法在过去十年彻底改变了许多癌症的治疗。”

Ruscetti之前的研究表明，两种癌症药物（MEK抑制剂trametinib和CDK4/6抑制剂palbociclib，或称T/P）可以促进血管发育，让更多的T细胞（以及化疗药物）进入肿瘤。然而，癌症也会欺骗免疫系统，使其认为肿瘤只是一团健康的细胞。由于T细胞没有被激活，因此即使更多的T细胞存在，也无法清除癌症。

于是，研究人员想到了干扰素基因刺激因子（STING）通路。STING能够识别体内的病毒感染。“如果我们能够诱使免疫系统认为存在病毒感染，那么我们就能利用强大的抗肿瘤免疫反应来进行免疫治疗，”马萨诸塞大学阿默斯特分校的助理教授Prabhani Atukorale解释说。

他们还希望能够激活TLR4通路，因为它能增强STING通路的效果。他们使用了TLR4激动剂来激活通路。不过，如何让这些能够激发免疫反应的化学物质穿过肿瘤的微环境，仍是一个挑战。

研究人员提出的解决方案是将STING和TLR4激动剂包裹在一种新型的脂质纳米颗粒中。这种纳米颗粒有几个优点。首先，研究表明它们能高效地将激动剂递送到富有挑战性的肿瘤微环境中。

这种设计还能将两种激动剂打包在一起，这原本也是一种挑战，因为这两种激动剂就像油和水一样。“这可以确保它们一起进入血液循环，一起到达靶细胞，再一起被同一个靶细胞吸收，” Atukorale谈道。

“我们正在使用生物相容性的脂质材料来包裹那些不喜欢挨在一起的药物。同时，我们也在利用改造能力来构建各种功能，指导它们到达理想的目的地，”她说。

两种激动剂以及T/P疗法的协同效应被证明是有效的：在九只小鼠中，八只小鼠的肿瘤坏死和缩小。“两只小鼠实现了完全缓解，也就是说肿瘤完全消失了，这让人很惊喜，” Ruscetti说。“我们以前从未在这个模型中见过这种情况。”

不过，他们还有一些工作要做，因为在小鼠停止治疗后，肿瘤又复发了，但Ruscetti认为，这仍然是朝着治愈胰腺癌迈出了重要的一步。

这种治疗策略不仅仅适用于胰腺癌。Ruscetti指出，研究人员可以从这种策略中获得灵感，以治疗其他癌症，包括结肠癌、肺癌、肝癌和胆管癌。

Prabhani补充说，这种策略采用模块化设计，很容易针对患者进行个性化治疗。“有点类似于即插即用，”她说。“我们可调整激动剂比例、药物组合和靶向分子，但始终基于同一个平台。因此它不仅有望转化，还能根据每位患者进行调整，因为许多癌症疗法都需要个性化。”