《自然遗传学》：特定环境因素如何控制基因活性

我们身体的每个细胞都含有相同的DNA，但肝细胞不同于脑细胞，皮肤细胞不同于肌肉细胞。是什么决定了这些差异?这一切都归结为基因调控;本质上是基因如何以及何时开启和关闭以满足细胞的需求。但是基因调控是相当复杂的，特别是因为它本身是由DNA的其他部分调控的。

基因调节因子:增强子，转录因子

控制基因调控有两个重要的组成部分:第一个是增强子，它是DNA的短片段，可以增加基因被激活的可能性——即使该基因远离基因组上的增强子。

第二种是专门的蛋白质，通常被称为“转录因子”(tf)，它与增强子结合，粗略地说，通过“翻转”基因的开关来控制基因的表达。tf有许多不同的种类，目前的研究估计仅在人类基因组中就有1600多种。

增强“主题”

尽管增强剂和tf发挥着关键作用，但科学家们一直在努力了解它们如何相互作用的细节。传统的方法集中在遗传学家所说的DNA“基序”上:DNA的特定序列或模式，可以在基因组的不同部分找到，就像一个可识别的音乐基序出现在交响乐的不同部分。

目前的策略是在增强子中寻找被特别有效的tf识别的基序。然而，到目前为止，它还未能解释基因调控的复杂性。

似乎找到这些单独的主题是不够的;嵌入这些主题的整体“增强上下文”也很重要。这促使人们寻找新的方法来更好地理解多个tf如何在增强子上合作以调节基因表达。

新方法

EPFL的Bart Deplancke小组的一组科学家现在开发了一种研究增强子和TFs之间相互作用的新方法。他们发现了一种新型的“情境型”tf -蛋白质，这种蛋白质似乎可以提高那些建立细胞身份(例如，肝脏、血液或脑细胞)的tf的活性。

这项研究由朱迪思·克里贝尔鲍尔(Judith Kribelbauer)领导，对tf为有效调节基因而创造的合作环境提供了新的理解。该研究发表在《自然遗传学》杂志上。

研究人员使用了一种称为“染色质可接近性定量性状位点(caQTL)定位”的遗传分析数据。“caqtl是DNA序列中的群体特异性变异，它影响基因组区域对基因调节因子(如tf)的可及性，进而影响基因表达。

专注于含有caqtl的增强子，研究小组评估了不同tf的基序位置。这导致了“上下文-only”tf的发现，这个名称反映了这些DNA基序在各自增强子中的caQTL附近被发现的事实。

Kribelbauer说:“‘仅受环境影响’的tf的存在让我们感到惊讶，因为之前研究DNA变异如何影响基因调控的研究集中在直接受caQTL影响的tf上。”“当然，我们很好奇这些tf在caqtl的背景下究竟有什么作用，以及它们是否可能在决定我们基因组中哪些DNA突变影响基因调控方面发挥作用。”

该研究发现，上下文相关的tf并不直接启动基因活性，但在增强caqtl相关的tf的作用方面却至关重要，caqtl关联的tf启动了增强子状态的变化——基本上，它们帮助创造了一个合作的环境，对重要基因的调节更有效。

研究小组还发现，情境型tf不需要直接靠近它们增强的tf，这表明它们通过一种比以前认为的更灵活、更动态的协作机制工作。

另一个重要的发现是，仅上下文的tf可能有助于形成调节因子簇，这对维持细胞身份至关重要。这些集群可以形成复杂的增强子网络，共同调节基因表达，使这一过程高度适应不同的细胞需求。

通过揭示情境型tf的作用，科学家们现在可以更好地了解基因在健康和疾病中是如何调节的，以及这种调节是如何出错的，例如，在癌症等复杂疾病中经常出现的DNA突变。

该研究还为推断不同的tf如何在不同的细胞环境中合作提供了一个框架，这可能导致更有针对性和更有效的基因治疗，例如通过合成增强子设计。