《Cell》成功找到一种细胞途径遏制了染色体碎裂

由德克萨斯大学西南医学中心的研究人员领导的一项研究表明，癌细胞似乎劫持了一条参与DNA修复的遗传途径，以驱动恶性肿瘤并克服治疗。他们的研究结果发表在《Cell》杂志上，解释了一些肿瘤中的染色体如何进行大规模重排，并可能导致避免癌症耐药性的新策略。

Peter Ly博士是德克萨斯大学西南分校病理学和细胞生物学助理教授，也是Harold C. Simmons综合癌症中心癌症研究项目的细胞网络成员。

他说：“我们的研究通过确定染色体碎裂的来源，回答了癌症生物学中的一个关键机制问题，染色体碎裂（chromothripsis）是一个由染色体碎裂驱动的突变过程。染色体碎裂允许癌细胞通过广泛重新排列单个染色体来快速进化其基因组，从而在相对较短的时间内导致多种遗传改变。”

由染色体碎裂引起的染色体重排发生在所有癌症的30%-40%，并且常见于侵袭性肿瘤，如肉瘤、胶质母细胞瘤和胰腺癌。

当有丝分裂(细胞分裂的过程)出错时，染色体碎裂就会发生。细胞可能会错误地将整个染色体或染色体臂分选到细胞核外，形成被称为微核的异常包裹。Ly实验室先前的工作表明，微核中的这些染色体最终会破碎成许多碎片，并以错误的顺序重新组装。这些染色体是如何破碎的还不清楚。

为了回答这个问题，Ly博士与癌症生物学博士项目的研究生研究员Justin Engel一起，使用基因编辑工具CRISPR灭活了带有微核的细胞中的基因，以找到那些可能在染色体碎裂中起关键作用的基因。他们的搜寻范围缩小到一组与范可尼贫血途径有关的基因——一种DNA修复机制在一种以严重贫血、骨髓衰竭、癌症倾向和其他先天性缺陷为特征的同种生殖细胞疾病中发生突变。当研究人员灭活这些基因时，染色体并没有破碎。

进一步的研究表明，与细胞核中的染色体不同，微核中的染色体无法正常复制，从而促使范可尼贫血途径发挥作用。作为DNA修复过程的一部分，一种酶复合物将这些染色体切成碎片，导致染色体碎裂的特征。

“当这些碎片以错误的顺序拼接在一起时，”Ly博士解释说，“它们会导致染色体重排，通常会使旨在防止癌症发展的基因失活。此外，一些片段发展成一种称为染色体外DNA (ecDNA)的环状DNA结构，这种结构被扩增成大量拷贝，这一过程可以促进耐药性。”

为了将他们的发现扩展到临床相关的环境中，Ly博士和他的同事们在接受靶向治疗的黑色素瘤肿瘤细胞中灭活了范可尼贫血途径。尽管随着时间的推移，这些癌细胞通常会对这些药物产生耐药性，但缺乏范可尼贫血途径的细胞不会发生染色体碎裂，也不会产生耐药性。

“这些发现可能最终导致将范可尼贫血途径抑制与其他药物结合起来的新策略，以对抗治疗耐药癌细胞的出现，这对癌症患者来说是一个重大问题，”Ly博士说。