一种新化学修饰可以减少siRNA药物的脱靶效应

小干扰RNA (siRNA)药物是一类沉默与遗传疾病相关的特定基因的治疗药物。然而，siRNA药物面临挑战，因为siRNA通常会使靶基因以外的基因沉默，从而产生副作用。日本名古屋大学的一个研究小组利用甲酰胺成功地用化学方法改变了siRNA，从而降低了这些脱靶效应的风险，提高了用于基因治疗的siRNA药物的安全性。研究结果发表在《Nucleic Acids Research》杂志上。

siRNA是短的双链rna。siRNA与靶蛋白的信使RNA (mRNA)相互作用，阻碍其表达。通过沉默有害基因的产物，如致病蛋白质，sirna是一系列遗传疾病的潜在治疗方法。

然而，siRNA的治疗潜力受到脱靶效应的限制，脱靶效应发生在siRNA与非靶mRNA链相互作用时。这些意想不到的相互作用可能导致基本基因的有害改变，破坏细胞过程并损害免疫反应。

这些脱靶效应的一个重要原因是一个被称为种子区的7个核苷酸区域，位于siRNA的引导链内，对目标识别至关重要。脱靶效应经常发生，因为种子区序列与非靶mRNA链形成碱基对。教授Hiroshi Abe当存在与siRNA种子区形成碱基对的非靶mrna时，脱靶效应可能发生。我们意识到脱靶效应可以通过使用化学修饰降低该种子区域的碱基配对能力或双链稳定性来抑制，从而确保只有当整个引导链与目标mRNA结合时才能形成稳定的复合物。”

由Abe教授和他的学生Kohei Nomura领导的研究小组使用甲酰胺修饰来修饰这一重要区域的siRNA。甲酰胺基团可以抑制氢键的形成。在mRNA中，互补碱基之间的氢键对双螺旋结构的稳定性至关重要。甲酰胺干扰这些氢键，导致mRNA螺旋结构的不稳定，导致链变性或分离。如果不形成链，就很难与siRNA的种子区结合，从而降低了脱靶效应的风险。

Abe说:“这种修饰比现有的化学修饰更有效地抑制了脱靶效应。在单个位置引入修饰达到了预期的效果，实现了siRNA高度灵活的序列设计。”

使用这种修饰的化学修饰siRNA有望作为副作用更小的siRNA药物应用。野村认为，该研究具有潜在的siRNA药物应用前景，可用于遗传性甲状腺素淀粉样变性、急性肝性卟啉症、原发性1型高血氧症、原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常等疾病。