Cancer Cell：切除的脑瘤疤痕是如何复发的

路德维希癌症研究中心的一项研究发现，侵袭性脑癌多形性胶质母细胞瘤(GBM)的复发肿瘤从恶性肿瘤的纤维疤痕中生长出来，这些疤痕被放疗、手术和免疫治疗等干预措施破坏。

这项研究由路德维希·洛桑的约翰娜·乔伊斯、斯宾塞·沃森和校友阿诺克·佐默领导，并发表在最新一期的《癌细胞》杂志上——它是封面上的特色——研究描述了这些疤痕是如何使肿瘤再生的，并确定了破坏肿瘤恶性支持的药物靶点。它还在GBM小鼠模型的临床前试验中证明了这种联合疗法的有效性。

Joyce说:“我们已经确定纤维化瘢痕是治疗后GBM复发的一个关键来源，表明它如何为肿瘤的再生创造一个保护生态位。”“我们的研究结果表明，通过在当前的治疗策略中添加抗纤维化药物来阻断大脑瘢痕形成的过程，可能有助于防止胶质母细胞瘤复发，并改善治疗效果。”

我们非常需要这种干预措施。GBM是成人中最常见和最具侵袭性的脑癌。尽管为开发有效的癌症治疗方法付出了巨大的努力，但患者的平均预期寿命仍在诊断后的14个月左右。

当前研究的起源可以追溯到2016年，当时Joyce实验室在《科学》杂志上报道了他们在小鼠模型中研究克服对一种有前景的治疗GBM的免疫疗法的耐药性的策略。这种实验性疗法——抑制集落刺激因子-1受体(CSF-1R)的信号传导，目前正在临床试验中进行评估——针对的是被称为巨噬细胞的免疫细胞和它们的脑驻留版本，小胶质细胞，这两种细胞都是由GBM细胞操纵的，以支持肿瘤的生长和存活。

Joyce实验室已经证明，CSF-1R抑制将这些免疫细胞重编程为抗肿瘤状态，从而诱导显著的肿瘤消退。然而，《科学》杂志的研究显示，大约一半的老鼠在接受治疗后出现了复发。乔伊斯说:“这项观察最值得注意的是，每次免疫治疗后脑肿瘤复发，它都会在肿瘤原发部位形成的疤痕旁边重新生长。”

在目前的研究中，Joyce、Watson、Zomer和他们的同事检查了从接受GBM治疗的患者身上获得的肿瘤样本，发现人类在治疗后也会出现纤维化疤痕，并且与肿瘤复发有着相似的关系。他们还表明，纤维化瘢痕不仅是对免疫治疗的反应，也是对手术和放射切除肿瘤的反应。

为了探索纤维化是如何导致复发的，研究人员应用了一套综合的先进技术来分析疤痕的细胞和分子地理以及复发肿瘤的微环境。

这些技术包括分析单个细胞中的全局基因表达，组织中蛋白质的综合分析，以及用于组织空间分析的工作流程和人工智能驱动的分析方法套件，称为超丛免疫荧光成像(HIFI)。最近由Watson和Joyce实验室的同事开发的HIFI允许同时可视化组织宽横截面细胞内和周围的多个分子标记，从而生成肿瘤微环境的颗粒图。

“这些先进的方法一起应用，使我们能够准确地看到纤维化疤痕是如何形成的。他们发现，纤维化对残留的癌细胞起到了一种保护茧的作用，并使它们进入休眠状态，在这种状态下，它们对治疗有很大的抵抗力。我们发现它还可以保护它们免受免疫系统的监视和消灭。”

治疗后组织微环境的综合分析显示，与肿瘤供血血管相关的细胞后代在功能上发生改变，类似于成纤维细胞——通常参与伤口愈合的纤维生成细胞。这些血管周围来源的成纤维细胞样细胞(PDFL)在以前被退化的肿瘤占据的区域呈扇形分布，在那里它们介导纤维化疤痕的产生。研究人员发现，这些细胞特别容易被神经炎症和免疫因子(细胞因子)激活，其中最显著的是一种叫做转化生长因子-β (TGF-β)。

Joyce说:“为了观察靶向纤维化瘢痕是否能改善GBM的治疗效果，我们设计了一种治疗方案，使用现有药物阻断TGF-β信号，抑制神经炎症，同时抑制CSF-1R，并在GBM小鼠模型的临床前试验中对其进行评估。我们还安排了这些额外治疗的时间，与我们的研究确定的最大PDFL激活期相吻合。我们的研究结果表明，与对照组相比，这种药物组合抑制了纤维化瘢痕形成，减少了存活肿瘤细胞的数量，延长了治疗小鼠的存活时间。”

研究人员认为，限制纤维化瘢痕形成的方法可以显著改善接受手术、放疗或巨噬细胞靶向治疗的GBM患者的预后。他们指出，进一步的研究可能会为这种联合疗法提供更好的药物靶点。