慢性淋巴细胞白血病的新见解


  发布日期: 2024年09月18日

  来源:Karolinska Institutet

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慢性淋巴细胞白血病的新见解


RNA测序已成为基因表达研究的基石,提供了超越mRNA转录丰度的见解。一个越来越受关注的领域是选择性剪接,这一过程允许单个基因产生多个转录物变体,从而产生具有潜在不同功能的蛋白质异构体。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中,剪接因子基因SF3B1的突变已被充分记录,但SF3B1突变的更广泛意义尚未得到充分探讨。

SF3B1突变通过改变剪接对ncBAF染色质重塑复合体的功能影响

在最近发表在《Leukemia》杂志上的一项新研究中,来自分子医学和外科部门临床遗传学研究小组的研究人员对CLL中的SF3B1突变进行了深入分析。由临床遗传学教授Richard Rosenquist Brandell博士领导的研究小组专注于CLL患者的一个特定亚组-那些具有临床侵袭性疾病的患者,其中SF3B1突变高达50%。利用来自35名患者样本的RNA测序,研究小组确定了与这些突变相关的重要剪接事件,揭示了影响非规范BAF (ncBAF)染色质重塑复合体的多个剪接事件,非规范BAF (ncBAF)染色质重塑复合体是一种重要的表观遗传调节剂,控制DNA的可及性并通过改变染色质结构影响基因表达。这包括ncBAF复杂亚基BRD9中的剪接事件和8个额外的ncBAF相互作用子。通过对139例CLL患者样本的长读RNA测序和扩展RNA测序分析,进一步验证了这些发现,巩固了SF3B1突变与这些剪接事件之间的关联。

主要发现:BRD9在CLL中的作用

这项研究特别值得注意的是,它强调了ncBAF复合物,这是一个迄今为止在CLL研究中受到有限关注的领域。这项研究最有趣的发现之一是发现了一种BRD9剪接变体,这种变体产生了一种c端结构改变的蛋白质异构体。该异构体与ncBAF复合物的相互作用增强,而与其他重要蛋白(包括SPEN、BRCA2和CHD9)的结合减少。

“这是我们了解CLL病理生物学的重要一步,”Rosenquist Brandell博士解释说。“SF3B1突变长期以来与CLL的预后不良有关。我们的研究强调了一种新的病理生物学机制,由SF3B1突变引起的剪接体失调改变了ncBAF复合物的相互作用网络,可能导致SF3B1突变的CLL具有侵袭性。”

研究强调了对先进拼接工具的需求

这项研究还强调了选择性剪接在癌症研究中的重要性。博士生和第一作者Blaz Oder指出:“CLL的大多数RNA测序研究主要集中在基因表达变化上,但我们的工作证明了选择性剪接的重要性——这是一个经常被忽视的维度,但在癌症生物学中很重要,尤其是在SF3B1等剪接因子突变的背景下。”

这些剪接事件的发现强调了需要更专业的研究工具来研究癌症中的选择性剪接。该研究的联合第一作者说:“为了充分了解像CLL这样的复杂疾病,我们需要开发特定疾病的剪接数据库,并扩展公共数据集,以包括剪接维度。我们的工作也利用了公开可用的数据集,强调了已发表数据的潜力以及进一步探索这些宝贵资源的重要性。”

对未来CLL研究的启示

该团队的发现对未来的研究具有重要意义,特别是强调了BRD9在CLL中的特定作用。新的BRD9亚型的发现和ncBAF染色质重塑复合体相互作用的改变表明BRD9可能是SF3B1突变的CLL的潜在治疗靶点。该研究表明,BRD9缺失使细胞系和原发性CLL细胞都变得敏感,尽管需要进一步的研究来更好地了解其治疗潜力以及如何最好地利用这些发现。更广泛地说,该研究强调了SF3B1突变在CLL侵袭性行为中的重要性,并更广泛地关注了选择性剪接在癌症生物学中的重要性。

The non-canonical BAF chromatin remodeling complex is a novel target of spliceosome dysregulation in SF3B1-mutated chronic lymphocytic leukemia. 


 

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