Nature：在年老的大脑中产生新神经元的方法

人类大脑中的大多数神经元会持续一生，这是有充分理由的。复杂的长期信息保存在突触之间复杂的结构关系中。失去神经元就会失去关键信息——也就是说，遗忘。

有趣的是，一些新的神经元仍然在成人大脑中由一群被称为神经干细胞的细胞产生。然而，随着大脑年龄的增长，它们越来越不擅长制造这些新的神经元，这一趋势可能会对神经系统产生毁灭性的影响，不仅对记忆，而且对阿尔茨海默氏症和帕金森症等退行性脑部疾病，以及中风或其他脑损伤后的恢复也有影响。

10月2日发表在《自然》(Nature)杂志上的斯坦福大学医学院(Stanford Medicine)的一项新研究，为神经干细胞(在成人大脑中产生新神经元的细胞)如何以及为何随着大脑年龄的增长而变得不那么活跃提供了新的希望。这项研究还提出了一些有趣的后续步骤，通过靶向新发现的可以重新激活干细胞的途径，来解决旧的神经干细胞的被动状态，甚至刺激神经发生，在需要修复的年轻大脑中产生新的神经元。

遗传学教授Anne Brunet博士和她的团队使用CRISPR平台(分子工具，使科学家能够精确编辑活细胞的遗传密码)进行全基因组搜索，寻找基因，这些基因被敲除后，会增加老年小鼠培养样本中神经干细胞的激活，但不会增加年轻小鼠的激活。 

“我们首先发现了300个具有这种能力的基因，这是很多，在将候选名单缩小到10个之后，“有一个特别引起了我们的注意，这是葡萄糖转运体GLUT4蛋白的基因，这表明年老的神经干细胞内部和周围的葡萄糖水平升高可能会使这些细胞保持不活跃。”

动态的大脑

布鲁内实验室的正式博士后学者、《自然》杂志论文的主要作者Tyson Ruetz博士说，在大脑的某些部位，比如海马体和嗅球，许多神经元的寿命较短，它们经常会过期，并可能被新的神经元所取代。他说:“在大脑的这些更活跃的部分，至少在年轻和健康的大脑中，新的神经元不断产生，更短暂的神经元被新的神经元所取代。”

Ruetz现在是ReneuBio的科学顾问和联合创始人，他开发了一种在体内测试新发现的遗传途径的方法，“在那里，结果真正重要，”Brunet说。

Ruetz利用了大脑中神经干细胞被激活的部分(脑室下区)和新细胞增殖和迁移的地方(嗅球)之间的距离，嗅球在老鼠大脑中相距许多毫米。通过敲除前者的葡萄糖转运基因，等待几周，然后计算嗅球中新神经元的数量，研究小组证明，敲除该基因确实对神经干细胞有激活和增殖作用，导致活体小鼠中新神经元的产生显著增加。在最高干预下，他们观察到老年小鼠的新生神经元增加了2倍以上。

Ruetz说:“这使我们能够观察到神经干细胞的三个关键功能。”“首先，我们可以看出它们正在扩散。第二，我们可以看到它们正在迁移到嗅球，它们应该在的地方。第三，我们可以看到它们正在那个部位形成新的神经元。”

Ruetz说，同样的技术也可以应用于脑损伤的研究。“脑室下区的神经干细胞还能修复中风或创伤性脑损伤造成的脑组织损伤。”

“一个充满希望的发现”

葡萄糖转运体的联系“是一个有希望的发现，”首先，它不仅表明了设计药物或基因疗法来激活年老或受伤大脑中新神经元生长的可能性，而且还表明了开发更简单的行为干预的可能性，比如低碳水化合物饮食，可能会调节年老神经干细胞摄取的葡萄糖量。

研究人员还发现了其他值得后续研究的刺激途径。与初级纤毛相关的基因也与神经干细胞的激活有关。初级纤毛是一些脑细胞的一部分，在感知和处理信号(如生长因子和神经递质)方面起着关键作用。这一发现使研究小组确信他们的方法是有效的，部分原因是之前的工作已经发现了纤毛组织和神经干细胞功能之间的联系。这也是令人兴奋的，因为与葡萄糖传递的新线索的联系可能指向可能同时涉及这两种途径的替代治疗途径。

她说:“在初级纤毛和它们影响干细胞静止、代谢和功能的能力以及我们在葡萄糖代谢方面的发现之间可能存在有趣的串扰。”

“下一步，是更仔细地研究葡萄糖限制，而不是敲除葡萄糖运输基因，对活体动物有什么影响。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院(拨款P01AG036695和R01AG056290)、斯坦福大脑复兴项目和Larry L. Hillblom基金会博士后奖学金的支持。