《自然》：对CaMKII功能和可塑性机制理解的范式转变

马克斯·普朗克佛罗里达神经科学研究所本周发表在《自然》杂志上的一项新研究已经确定了神经元如何在与学习相匹配的时间尺度上编码信息的关键步骤。

时间不匹配

学习需要几秒到几分钟。然而，关于大脑如何编码信息的最佳理解机制发生在更接近神经活动的速度——大约快1000倍。这些被称为Hebbian可塑性的机制表明，如果两个相连的神经元在百分之一秒内都活跃起来，那么这两个神经元之间的联系就会加强。通过这种方式，在短时间内到达连接神经元的信息可以连接起来。然而，在行为过程中，需要一起编码的信息通常以秒到分钟为间隔。那么，神经元如何在与学习相关的时间尺度上整合信息呢?

一种新的学习模式

最近，一种新的信息编码神经模型被称为行为时间尺度突触可塑性(BTSP)，通过证明神经元可以在几秒钟内整合信息，这是一个与行为一致的时间尺度，解决了这一差异。事实上，在导航等行为中，神经元通过BTSP编码特定的位置。然而，神经元如何实现BTSP的分子机制尚不清楚。

本周，由Anant Jain博士、Yoshihisa Nakahata博士和科学主任Ryohei Yasuda博士领导的一个研究小组确定了BTSP在神经元中如何起作用的关键方面，并报告了他们对这一关键可塑性模型长达数年的研究。

安田博士描述了该团队对该项目的动机，“了解神经元用于编码信息的精确分子和机制对于理解大脑功能和健康至关重要。这一领域的研究主要集中在传统的可塑性模型上，这些模型可能与经验学习的相关性较小。探索新的可塑性模型(如BTSP)背后的分子机制至关重要。”

该团队的第一个障碍是在分离的脑组织中模拟BTSP，在那里他们可以精确地测量由此产生的神经元变化。研究人员能够通过间隔约1秒的输入触发BTSP，证实了信息存储的整合时间延长。研究小组还发现，BTSP发生在单个突触上，这是信息编码特异性的关键属性。通过将神经元活动的电生理测量与专门的显微镜和生物传感器相结合，研究小组可以可视化BTSP期间发生的实时分子变化，以确定它们的作用。

CaMKII:同样的玩家，不同的角色

该研究小组专注于一种名为CaMKII的分子，该分子因其在神经元许多类型的可塑性中发挥的关键作用而闻名。

“我们假设CaMKII对BTSP至关重要。这种分子在突触处被激活，并能保持活跃数秒。它似乎是延长神经元信息整合时间窗口的完美人选，”Jain博士说。“嗯，事实证明我们是对的——CaMKII对BTSP至关重要，但我们完全错误地理解了它的作用。”

当研究小组破坏CaMKII的功能时，BTSP也被破坏了。为了在BTSP过程中可视化CaMKII在神经元中的活性，研究小组优化了一种生物传感器，以报告CaMKII的活性。使用这种新优化的传感器，其灵敏度比以前的工具提高了近两倍，科学家们可以在BTSP期间测量CAMKII的活性。然而，他们没有找到他们所期望的。

与他们的假设相反，他们发现在BTSP诱导过程中没有检测到CaMKII的激活。相反，CaMKII的延迟和随机激活发生在启动BTSP后的数十秒。此外，当可塑性发生在一个特定的突触时，CaMKII在神经元的更大区域活跃。研究发现CaMKII是BTSP的一个指导性信号，但并不能定义突触可塑性的特异性。这为突触可塑性提供了一个广阔的时间窗口，并为突触特异性和指导性信号如何在几十秒内整合提供了一个新的模型。

“这是我们对CaMKII功能和可塑性机制理解的范式转变。CaMKII在整个树突中的活动表明，它并不决定突触的可塑性特异性，而是参与树突信息处理。我们的结果为进一步的研究打开了更多的问题，包括是什么定义了单个突触的信息编码的特异性，或者CAMKII激活的时间延迟，”Jain博士说。“这些令人惊讶的发现强调了大脑中信息编码行为相关模型的重要性，以实现我们将分子活动与记忆形成联系起来，防止包括学习和记忆功能障碍在内的神经系统疾病的最终目标。”