人工智能揭示受精过程中精子是如何附着在卵子上的

精子和卵子的微观结合可能是生命最基本的相遇，但在这个关键时刻发生了什么，科学界还不知道很多。特别是，研究人员一直在努力确定协调两个细胞如何粘在一起，融合和共享遗传物质的分子机制。

两个团队在人工智能AlphaFold的帮助下，为这一过程的关键第一步带来了新的亮点。本月早些时候，谷歌DeepMind开发AlphaFold的研究人员获得了诺贝尔化学奖。在AlphaFold预测的指导下，两个团队分别独立地确定了一种由三种蛋白质组成的复合物，这种复合物位于精子头部，并在受精过程中锁定在卵细胞表面。

研究结果分别发表在今天的《Cell》杂志和4月份的《eLife》杂志上，研究对象包括斑马鱼、小鼠和人类蛋白质。

约克大学（University of York）的生物化学家、eLife论文的合著者Gavin Wright表示，研究结果还显示了人工智能解决长期困扰科学家的问题的潜力，尤其是在生殖生物学等领域——在这些领域，用人体组织进行实验可能是不道德的。“在培养皿中混合人类精子和卵子受到严格的监管。”在这些情况下，“使用计算建模可能真的是唯一的方法。”

研究人员此前已经发现了一些与脊椎动物受精有关的单独蛋白质。2005年，日本的一个研究小组发现，删除小鼠体内的一个特定基因，可以使小鼠产生看起来健康、有活力的精子，但却无法与卵细胞融合。他们将这种基因命名为Izumo1——这是日本神道教中一个与婚姻有关的神社。近十年后，另一个研究小组在卵细胞上发现了一种与Izumo1结合的蛋白质受体，并将其命名为Juno，以罗马生育女神的名字命名。其他人已经发现了额外的蛋白质：例如，在2020年，一个研究小组表明，敲除了Spaca6基因的小鼠产生的精子与缺乏Izumo1基因的啮齿动物产生的精子具有相同的缺陷。

尽管有迹象表明这两种精子蛋白和卵子受体需要相互作用才能连接细胞，但细节仍然难以捉摸。因此，新研究背后的两个小组分别求助于最近开发的AlphaFold 的Multitimer工具，该工具可根据不同蛋白质的结构分析它们如何结合在一起。

在这两个团队的研究中，人工智能程序预测了Izumo1、Spaca6和另一种已知蛋白质Tmem81在精子上形成三聚体（三聚体），这种蛋白质以前与受精无关。在eLife发表的研究由卡罗林斯卡研究所的结构生物学家Luca Jovine领导，用该程序分析了小鼠和人类的蛋白质结构，发现三聚体可以与Juno和卵细胞上另一种名为CD9的蛋白质形成更大的复合物。

另一个团队由分子病理学研究所（IMP）的分子生物学家 Andrea Pauli 领导，他们进一步进行了实验，看看他们的人工智能识别复合物是否存在于现实世界中。他们发现，在斑马鱼和小鼠中，删除Tmem81基因会导致与Izumo1或Spaca6基因缺失相同的精子缺陷，这证实了这第三种蛋白质对受精也至关重要。

研究人员还发现，将Izumo1、Spaca6或者Tmem81的抗体添加到斑马鱼精子样本中，总能将这三种蛋白质一起“钓”出来，证实它们如人工智能所预测的那样形成了三聚体。“我认为那可能是实验室里最快乐的日子之一，”IMP分子生物学家、《Cell》杂志论文的合著者Victoria Deneke说。“这不是预测，而是实际的实验数据。”

令人惊讶的是，AlphaFold-Multimer还预测——随后用斑马鱼蛋白质进行的实验也证实了这一点——这种精子三聚体的不同部分负责与哺乳动物和斑马鱼卵子的不同受体结合。Pauli 说，在脊椎动物的进化过程中，精子复合体一直保持不变，而卵子受体却发生了变化，这是值得注意的。这些发现可能反映了卵子是如何适应这种不同的环境的——鱼卵通常是在动物体外受精的，而哺乳动物的卵子是在体内受精的。她的小组现在正在研究精子和卵子结合后会发生什么，因为三聚体本身似乎并不负责融合两个细胞。“这显然是圣杯，是该领域的大问题。”

科钦研究所和巴黎城市大学的生殖生物学家Ahmed Ziyyat提醒说，尽管Pauli 的团队在斑马鱼中发现了精子三聚体，后来又证明了这三种人类蛋白质可以在试管中相互结合，但这两项研究都没有直接表明这种复合物在哺乳动物精子上自然形成，也没有直接表明它与哺乳动物卵子结合。

eLife论文的合著者、罗马大学生殖生物学家Enrica Bianchi说，这些基本的生物学发现有一天可能具有临床意义。“我们知道的蛋白质越多，我们知道的与受精有关的基因越多，我们就越能更好地筛查（不孕症）患者的突变。”

邓迪大学（University of Dundee）生殖医学部门负责人Christopher Barratt评价说，这些发现还可以通过揭示阻止精子和卵子相互作用的新方法来帮助避孕研究。他没有参与这项工作。

罗格斯大学（Rutgers University）的Andrew Singson没有参与任何一项研究，他评价说，综合起来，这些研究表明，在脊椎动物中，精子如何附着在卵子上具有高度的保守性，并证实了多种蛋白质相互作用是必需的。