PNAS：关于免疫系统，人类疾病能教给我们什么

免疫系统是我们生存的重要组成部分，它定期抵御对身体的广泛攻击，包括内部和外部。毫不奇怪，保护我们免受病毒、细菌感染、癌症和其他威胁的优雅防御系统是非常复杂的。每次产生反应时，它都必须迅速而仔细地协调大量细胞和分子之间的交流。

Jennifer Oyler-Yaniv正在研究免疫系统是如何做到这一点的，以及它何时以及为什么会失败。

“总会有下一个问题，下一件我们不理解的事情。作为一名科学家，我有充分的创作自由来痴迷于问题，”Oyler-Yaniv,说。

具有讽刺意味的是，Oyler-Yaniv,在HMS成立了她的实验室，当时正值新冠肺炎大流行的高峰期，免疫学受到了科学家和公众的新关注。跨越免疫学和系统生物学的世界，Oyler-Yaniv,实验室正在使用癌症作为模型系统来揭示免疫系统中细胞如何沟通的基本原理。在与哈佛医学新闻的对话中，Oyler-Yaniv,讨论了她对免疫学的兴趣，她的研究方法，以及她对免疫系统和癌症的见解。

“我们是一个免疫学实验室，研究免疫系统的定量问题。总的来说，我们感兴趣的是信号分子如何在体内组织中传播，以及它们的行为在到达目标细胞后是如何变化的。具体来说，我们研究细胞因子，这是一种信号分子，使免疫系统中的细胞能够相互沟通。细胞因子对免疫系统清除病原体和杀死肿瘤至关重要，但当它们作用于不参与免疫反应的细胞时，它们会对身体造成损害。正因为如此，它们的空间动态必须受到非常严格的调节。

我们的实验室有两个大的侧翼。一个侧翼专注于理解调节细胞因子在三维致密组织中的传播的生物物理原理。我们想了解这些细胞因子在组织中的空间分布，以及影响它们分布的因素。我们对这个话题感兴趣，从基本免疫学的角度来看，并为其在癌症的临床应用。另一方面，我们感兴趣的是细胞因子在作用于细胞时如何改变它们的决策，包括决定是否死亡、增殖或休眠。这些决定对病毒感染和癌症具有重要意义。”

Oyler-Yaniv说，“我在研究生期间对免疫学产生了兴趣。免疫疗法正在成为癌症患者的一种可行的治疗选择，我当时在纪念斯隆癌症中心，那里正在进行许多开创性的工作。我们会看到这些生存曲线，那些患癌症非常严重，预计会死亡的人参加了临床试验，最终对免疫疗法有反应。这是一个令人难以置信的充满活力和激动人心的时刻，看到免疫系统在治疗癌症方面的作用，在那种环境中给了我研究免疫系统的巨大动力。除了癌症免疫疗法之外，我对免疫系统也很感兴趣，但这是我最初对它如此兴奋的催化剂。

作为一个领域，系统生物学渴望提取细节，以找到一般原则和重复模式。这是我非常感兴趣的。我的实验室旨在确定组织或分子群体行为方式的更广泛模式，以了解免疫系统的一般原理。例如，我们的一些研究集中在细胞因子白介素-2如何与免疫细胞T细胞相互作用。当然，我们对这种特定相互作用的生物学很感兴趣，但我们也认为它可以作为一个模型系统来理解细胞是如何更普遍地交流的。最终，我们希望找到这些可以广泛应用于不同疾病和组织的一般原理，这将使我们对免疫系统形成更统一的看法。

在系统生物系工作很有帮助，因为我们有关心发现一般原理的人的视角，我们也能够做很多数学建模。我们使用机器学习等计算工具来分析非常大的成像数据集，包括来自人类肿瘤标本的数据集。我们实验室的一个优势是分析这些数据集，以了解不同细胞类型之间的空间关系。我们也做了很多活细胞显微镜和疾病的基本小鼠模型实验，就像其他免疫学实验室一样。我认为我们正处于系统生物学和免疫学的混合空间。”

Oyler-Yaniv实验室最近发表了一篇关于黑色素瘤细胞因子的论文。“我对促炎细胞因子干扰素感兴趣已经很长时间了。干扰素是癌症中一种重要的细胞因子，因为它对某些癌症免疫疗法起作用是绝对必要的。然而，在小鼠和人类的研究中，关于这种细胞因子在致密组织中的空间扩散——具体来说，它能在肿瘤中传播多远——确实存在矛盾。一些研究声称，这种细胞因子只会被释放到它最近的邻居体内，而另一些研究则声称它可以远距离传播。我们从生物物理学的角度来解决这个空间传播的问题:我们在实验室培养皿中生成了致密的三维组织，这使我们能够在研究细胞因子可以传播多远的过程中对实验参数进行大量控制。

在之前的一项研究中，我们以白细胞介素-2作为模型系统，发现分子在致密组织中的扩散是扩散(进一步扩散)和消耗(或与分子结合的受体细胞对分子的摄取)之间的竞争。在这项新的研究中，我们发现干扰素- γ在黑色素瘤中也是如此:我们可以根据产生细胞因子的细胞的数量和分布，以及与干扰素结合的受体细胞，来预测干扰素- γ在肿瘤中的扩散程度。我们的一个关键结论是要让干扰素在肿瘤中广泛渗透的唯一方法是有很多细胞产生干扰素并且这些细胞均匀地分布在整个组织中。我们认为，这些信息可以帮助完善生物标志物，以确定谁可能对免疫治疗有反应。我们感兴趣的是应用这个框架来理解药物渗透，因为药物在肿瘤中扩散的方式与细胞因子并没有太大的不同。”