发布日期： 2023年12月22日
来源：AAAS
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尽管免疫疗法很有前景，但它不能治疗许多癌症，包括80%以上的最晚期乳腺癌。很多对癌症有反应的病人最终还是会出现肿瘤转移。斯坦福大学和Arc研究所的一项新研究揭示了一种更好的预测和改善患者反应的方法。
斯坦福大学生物化学副教授、Arc核心研究员Lingyin Li领导的研究小组发现，一种名为ENPP1的蛋白质起着“开/关”的作用，控制着乳腺癌抵抗免疫治疗和转移的能力。这项研究发表在12月20日的《美国国家科学院院刊》(Proceedings of The National Academy of Sciences)上，研究表明，ENPP1是由癌细胞和肿瘤内部及周围的健康细胞产生的，患者ENPP1水平高与免疫治疗耐药性和随后的转移有关。这项研究可能会带来新的、更有效的免疫疗法，并帮助临床医生更好地预测患者对现有药物的反应。
“我们的研究应该为每个人带来希望，”Lingyin Li说。
免疫疗法，如派姆单抗(Keytruda)，通过阻断癌细胞和T细胞(一种免疫细胞)之间的免疫抑制相互作用而起作用。然而，为了使其有效，T细胞需要渗透到肿瘤中。所谓的“热”肿瘤，如黑色素瘤和肺癌的一部分，可以通过免疫疗法治疗，但其他许多肿瘤，如乳腺癌和胰腺癌，是“冷”的，没有T细胞浸润。
为了使冷肿瘤变热，Lingyin Li从cGAMP开始，这是一种细胞DNA受损时产生的分子，当细胞发生癌变时就会发生这种情况。如果保持完整，cGAMP通过所谓的STING途径激活免疫反应，这有助于使肿瘤变热。Li先前发现cGAMP被输出到细胞外，但通常在它能触发反应之前，一种叫做ENPP1的蛋白质会吞噬这些分子“危险”信号。她提出，ENPP1帮助低温肿瘤保持低温。
在许多癌症中，高水平的ENPP1与不良预后相关，但该蛋白在体内可以发挥许多作用，因此Li开始确定其咀嚼cgamp的能力是否落后于其临床意义。
Lingyin Li开始与旧金山大学的两位教授合作：Hani Goodarzi和Laura Van 't Veer，他们也是Arc研究所即将上任的核心研究员，后者是领导I-SPY 2试验的临床医生，这是一项突破性的乳腺癌试验。ENPP1水平在个体之间自然变化，因此研究小组查看了I-SPY 2试验中患者的数据，以了解派姆单抗对诊断时ENPP1水平的反应如何变化。
结果令人震惊。ENPP1水平高的患者对派姆单抗的反应低，转移的几率高。ENPP1水平低的患者对派姆单抗的反应高，无转移。ENPP1预测对免疫治疗的反应和复发的可能性。
有两件事突然变得清晰起来:ENPP1在转移中起关键作用，而不仅仅是在原发肿瘤中;他们应该研究健康细胞中的ENPP1，而不仅仅是癌细胞。
“使用我们实验室开发的最好的分子手术刀，我很兴奋地深入挖掘并弄清楚ENPP1究竟是如何对临床结果产生如此巨大的影响的，”生物化学博士研究生、Arc研究员、论文第一作者Songnan Wang,说。
在一系列小鼠研究中，Wang证明在正常细胞和癌细胞中完全去除ENPP1或仅去除其咀嚼cgamp的能力产生了完全相同的结果:肿瘤生长减少，转移减少。研究小组证明，这是由抑制STING通路直接导致的。他们找到了一个开关。
免疫途径通常被描述为“级联”，通过一系列信号触发下游行动，最终导致反应。
“癌症要阻止免疫系统对它们的检测，就需要建造大坝来阻止信号的流动，我们已经证明，ENPP1就像瀑布顶部的一座大坝。”
这意味着临床医生可以使用ENPP1水平来更好地确定乳腺癌患者的适当治疗。这也意味着破坏ENPP1大坝的药物可以使现有的治疗方法更有效，而且几种ENPP1抑制剂已经在临床开发中。
虽然这项工作的重点是乳腺癌，但李认为ENPP1在其他类型的“冷”肿瘤中起着关键作用。
“我希望能激励治疗癌症的临床医生——包括肺癌、胶质母细胞瘤和胰腺癌——研究ENPP1在患者预后中的作用”。
这项工作得到了Arc研究所、斯坦福Chi-Li Pao基金会Alpha Omega Alpha学生研究奖学金、斯坦福医学学者研究计划、斯坦福研究生奖学金、Sarafan ChEM-H化学/生物界面(CBI)博士前培训计划、美国国家科学基金会研究生研究奖学金计划、希望时代学者奖、美国国立卫生研究院新创新者奖、Pew-Steward癌症研究学者奖和美国国立卫生研究院的支持。
ENPP1 is an innate immune checkpoint of the anticancer cGAMP–STING pathway in breast cancer
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