发布日期: 2023年12月25日
来源:Science Advances
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前列腺癌是男性中除皮肤癌以外最常见的癌症,根据美国癌症协会(American cancer Society)的数据,每年有超过28.8万例新确诊病例。自20世纪90年代以来,这种疾病的致死率已经下降了一半以上,但仍有进步的空间——特别是在治疗或预防更有可能致命的晚期转移性疾病方面。
发表在《Science Advances》杂志上的一篇新论文阐明了一种名为SMYD3的酶是如何参与前列腺癌发展到更危险和更具侵袭性阶段的。该酶新近证实的作用使其成为预防转移性疾病的主要潜在药物靶点。
重新定义酶的作用
研究人员一直在试图解释SMYD3在癌症中的作用,因为他们观察到,与健康组织相比,SMYD3在癌性肿瘤中异常丰富,马里兰大学巴尔的摩县(UMBC)生物科学副教授、该论文的资深作者Erin Green解释说。
“人们对这种蛋白质很感兴趣,”Green说。“然而,”她补充说,“文献一直是混乱的。”
先前的一些研究表明,SMYD3在细胞核内起作用,并通过直接修改DNA来调节细胞表达的基因。但是,由法国格勒诺布尔高级生物科学研究所的科学家、这项新研究的合著者Nicolas Reynoird领导的研究提出了一种不同的机制。
2014年,Reynoird在斯坦福大学做博士后时发表了一篇重要论文,他和合作者发现SMYD3在细胞核外起作用,激活一种叫做MAP激酶的蛋白质。MAP激酶在癌细胞中过度活跃,可以促进肿瘤生长。
这篇由斯坦福大学博士后Sabeen Ikram领导的《科学进展》(Science Advances)新论文是在雷诺德之前的工作基础上发表的。Ikram的实验确凿而详细地展示了SMYD3如何通过MAP激酶信号通路触发转移性前列腺癌。这篇新论文首次将前列腺癌中SMYD3的过剩和MAP激酶信号的过度激活联系在一起,重新引起了人们对SMYD3作为治疗靶点的兴趣。
从各个角度都有令人兴奋的发现
研究小组在培养皿和小鼠的细胞中发现,在MAP激酶上添加甲基(一个碳原子与三个氢原子结合)可能是SMYD3在驱动转移中的作用。灭活SMYD3的实验更不容易导致转移。
Green说,可以使SMYD3失活的化合物,称为抑制剂,已经可用。伊克拉姆用其中一种进行了实验,发现它能有效地杀死培养皿中的癌细胞。研究小组希望在小鼠身上进行同样的实验,以进一步证实这种化合物的效果。他们还想探索靶向SMYD3是否有助于治疗对其他治疗产生耐药性的癌症。
伊克拉姆的实验还发现,SMYD3会增加一种名为vimentin的蛋白质的活性,这种蛋白质被充分研究为癌症进展的标志。有趣的是,SMYD3的作用仅针对vimentin,尽管它是一大群类似蛋白的成员。
最后,这项新研究首次发现,SMYD3在细胞中创造了一个积极的反馈循环,在这个循环中,高水平的SMYD3有助于维持其过剩。
给患者带来了新的方向和新的希望
Green看到了未来工作的许多途径。
“到目前为止,我们只在前列腺癌中检查了这种机制,但我认为它可能发生在其他类型的癌细胞中,”Green说。“这是我们想继续调查的另一件事:这种情况有多普遍?”
Green还对SMYD3作为前列腺癌或其他癌症治疗靶点的潜在用途感到兴奋。SMYD3抑制剂已经存在,因此新的发现可能会鼓励公司投资发现它们的新用途。
Green说:“有些药物还没有被充分开发,因为人们认为没有一个好的目标。所以还有很多事情可以做。”
The SMYD3-MAP3K2 signaling axis promotes tumor aggressiveness and metastasis in prostate cancer
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