Nature：为什么糖尿病患者更容易患呼吸道疾病

几十年来，人们都知道，如果糖尿病患者感染了流感等病毒，还有细菌和真菌，他们患严重肺部疾病的风险会大大增加。

2020 年初，COVID-19 开始流行，这一神秘现象变得更加紧迫：很明显，糖尿病患者在感染上病毒后，患严重甚至致命肺部疾病的风险要高得多，但没有人知道为什么。事实上，在大流行期间死亡的COVID-19患者中，约有35%患有糖尿病。

现在，魏茨曼科学研究所(Weizmann Institute of Science)发表在《自然》(Nature)杂志上的一项研究揭示了，在糖尿病患者体内的高水平血糖是如何破坏肺部调节免疫反应的关键细胞亚群的功能的。该研究还确定了扭转这种易感性和挽救生命的潜在策略。

Eran Elinav教授在魏茨曼的实验室领导的团队对多种1型和2型糖尿病小鼠模型进行了各种病毒性肺部感染。就像糖尿病人一样，在所有这些模型中，糖尿病小鼠在接触到肺部病原体(如流感)后出现了严重的、致命的肺部感染。这种免疫反应在非糖尿病患者中能消除感染并推动组织愈合，但在糖尿病小鼠中却严重受损，导致无法控制的感染、肺损伤和最终死亡。

接下来，为了解码这种风险增加的基础，研究小组在感染糖尿病和非糖尿病小鼠的150,000多个单个肺细胞中，对单个细胞水平的基因表达进行了评估。

研究人员还进行了大量涉及免疫和代谢机制的实验，并深入评估了感染糖尿病小鼠的免疫细胞基因表达。在糖尿病小鼠中，他们发现了某些肺树突状细胞的功能障碍，这种免疫细胞能协调针对致病性感染的靶向免疫反应。

“高血糖水平严重破坏了肺部树突状细胞的某些亚群，阻止这些守门人发送激活至关重要的免疫反应的分子信息，结果，感染肆虐，无法控制。”该研究的第一作者、博士后Samuel Nobs说。

重要的是，科学家们发现了糖尿病小鼠体内的高糖水平是如何在感染期间破坏肺树突状细胞的正常功能的。这些细胞中糖代谢的改变导致代谢副产物的积累，这些代谢副产物明显破坏了基因表达的正常调节，导致免疫蛋白产生异常。

“这可以解释为什么这些细胞的功能在糖尿病中受到干扰，以及为什么免疫系统不能产生有效的抗感染防御”。

接下来，科学家们探讨了如何防止高血糖对肺树突状细胞的有害影响，以此降低糖尿病动物的感染风险。事实上，通过补充胰岛素可以严格控制血糖水平，促使树突状细胞重新获得产生保护性免疫反应的能力，这种免疫反应可以防止一系列事件导致严重的、危及生命的病毒性肺部感染。另外，小分子药物可以逆转糖诱导的调节损伤，纠正树突状细胞的功能障碍，使它们能够在高糖水平下产生保护性免疫反应。

“纠正血糖水平，或使用药物来逆转由高糖引起的基因调节损伤，使我们的团队能够使树突细胞的功能恢复正常，这令人非常兴奋，因为这意味着有可能阻止糖尿病引起的对病毒性肺部感染的易感性及其破坏性后果。”

全球有超过5亿人患有糖尿病，预计未来几十年糖尿病发病率将上升，这项新研究具有重要的、有希望的临床意义。

Elinav说：“我们的发现首次解释了为什么糖尿病患者更容易受到呼吸道感染，控制血糖水平可能会降低这种与糖尿病相关的明显风险。在血糖水平不易正常的糖尿病患者中，小分子药物可以纠正高血糖引起的基因改变，有可能减轻甚至预防严重的肺部感染。局部吸入性治疗可以最大限度地减少副作用，同时提高疗效，值得未来进行人体临床试验。”