这个基因突变可作为多种癌症的生物标志物和治疗靶点

根据发表在《美国国家科学院院刊》上的研究结果，西北大学医学研究小组已经成功地定位了在多种癌症中发现的基因突变背后的新分子机制，这可以作为改善患者分层和治疗的生物标志物。

生物化学和分子遗传学助理教授、该研究的主要作者Zibo Zhao博士说:“能够在一个分子项目上工作多年，并将研究结果与癌症患者的临床分层联系起来，特别是在这种情况下的膀胱癌，并进一步开发用于治疗膀胱癌的靶向治疗方法，这可以应用于其他形式的癌症，如肺癌、结肠癌和其他实体肿瘤。”

Robert Francis Furchgott教授兼生物化学和分子遗传学主席Ali Shilatifard博士是这项研究的资深作者。

MLL4基因属于一组被称为Set1相关蛋白复合物(COMPASS)家族的基因，在各种癌症类型的患者中都发现了MLL4基因的突变，包括膀胱癌、结直肠癌、食管癌、子宫内膜癌和急性淋巴细胞白血病等。

在Shilatifard实验室之前发表在《临床研究杂志》上的研究中，研究人员发现含有MLL4突变的癌细胞对嘌呤合成抑制剂更敏感，而嘌呤合成抑制剂会阻碍癌细胞的生长，这一发现进一步强调了MLL4作为治疗靶点的潜力。

在目前的研究中，研究人员利用CRISPR基因编辑技术确定了MLL4突变癌细胞系的精确分子机制。通过将免疫组织化学技术应用于膀胱癌患者的组织样本，科学家们发现MLL4突变定位于癌细胞的细胞质。

研究小组随后在膀胱癌小鼠模型中使用了一种名为洛美曲醇的代谢抑制剂，该抑制剂显著降低了MLL4突变小鼠的肿瘤分期，这表明MLL4突变可用于根据对洛美曲醇等靶向治疗的预期敏感性对患者进行分层。

“大约三分之一的膀胱癌患者有MLL4突变，”该研究的合著者Joshua Meeks医学博士说。“洛美曲醇的功能类似于甲氨蝶呤，这是我们治疗膀胱癌的化疗方案的一部分。这项研究也许可以解释为什么这种药物只对大约一半的患者有效。”

该研究表明，细胞质MLL4突变可以作为改善患者分层和治疗结果的生物标志物。

“MLL4的细胞质变化可能是一种简单而强大的生物标志物，可以更好地预测对甲氨蝶呤方案的反应。不幸的是，甲氨蝶呤缺乏，所以在这种情况下，理想的做法是使用乐美曲醇。我非常热衷于将世界一流的科学带到我们医院的合作，”Meeks说。

这些发现还可能为开发新的靶向疗法提供信息，以恢复MLL4在不同癌症和疾病中的功能。

“这篇论文代表了一种方法，你可以根据细胞质中MLL4的存在对膀胱癌患者进行分层，而那些细胞质中有MLL4的患者可能是我们已经确定的这种代谢疗法的很好的候选者，”Shilatifard说。