《Cell Stem Cell》类器官找到了胰腺癌的新疗法

类器官已经成为研究健康和疾病组织的流行工具。它们可以由人类或动物组织制成，它们可以重建一个器官的复杂结构，它们可以通过基因工程进行精确建模。类器官也可以用它们的致癌基因突变来模拟特定的肿瘤类型。事实上，当这些肿瘤类器官来源于人体组织时，它们比任何动物模型都有可能更好地模拟人类癌症。

在12月26日发表在《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)杂志上的这项研究中，科学家们在他们的胰腺肿瘤类器官上测试了6000多种化合物，这些器官含有一种常见的胰腺癌驱动突变。他们发现了一种化合物——一种叫做马来酸过己胺的现有心脏药物——它能有效抑制类器官的生长。

研究人员发现，类器官中驱动癌症的突变迫使胆固醇的异常高产量，而这种药物在很大程度上逆转了这一趋势。

在这项研究中，研究人员建立了一个基于类器官的自动化药物筛选系统，用于最常见的胰腺癌，胰腺导管腺癌(PDAC)，这是最不可治愈和最致命的癌症之一。这些类器官是由正常小鼠胰腺组织制成的，经过改造，含有各种已知的驱动人类胰腺肿瘤的突变。所有的类器官都含有KrasG12D，这是在大多数PDAC病例中发现的一种驱动癌症的突变基因的小鼠版本。

研究人员在类器官上测试了6000多种化合物，包括FDA批准的药物，发现了几种可能严重破坏它们生长的化合物。其中最好的是马来酸过hexiline，这是一种用于治疗心绞痛的老药。适度剂量的药物阻断了所有含有krasg12d的类器官的生长，在几天内彻底摧毁了其中一些，而对缺乏突变的健康类器官没有不利影响。该药物对移植到小鼠体内的小鼠和人类pdac衍生的肿瘤类器官，以及携带其他类型Kras突变的人类肿瘤类器官都有类似的效果。

通过比较治疗和未治疗的类器官的基因活性模式，研究人员发现，与癌症相关的突变Kras极大地促进了类器官细胞中胆固醇的产生，而过己苯胺通过抑制一种关键的胆固醇代谢途径调节因子SREBP2来对抗这种影响。