发布日期： 2023年12月28日
来源：AAAS
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信使RNA (mRNA)在细胞质中被翻译成蛋白质。但细胞质不是一种统一的“soup”，而是分成多个不同的区室或区域。
MSK一项新的研究发现，每个区域在很大程度上负责翻译功能相似的mRNA。翻译的位置决定了mRNA产生的蛋白质的数量。
mRNA向特定区域的移动是由它们的大小和形状以及RNA结合蛋白伙伴所引导的。
这些发现有助于开发新的方法，在 mRNA 疗法中增加或改变蛋白质的产生。
早在2018年，纪念斯隆·凯特琳癌症中心(MSK)的医学博士Christine Mayr实验室就向世界介绍了一种一直隐藏在人们视线中的关键细胞成分。
现在，实验室又在之前发现的基础上取得了重要结果。这一新发现提供了细胞质隐藏组织的细节：细胞质是细胞内的液体、细胞器、蛋白质和其他分子的“汤”。研究表明，在细胞培养液中信使RNA (mRNA)被翻译成蛋白质的位置有很大的不同。
Mayr博士说，“你知道房地产行业有句老话，‘位置、位置、位置’。事实证明，它也适用于细胞内蛋白质的合成，如果它在这里翻译，你得到的蛋白质是在那里翻译的两倍。”
她说，这项研究首开先河，强调了细胞质“组织有序”的程度，而不仅仅是一大堆杂乱无章的东西。
研究人员指出，这些发现不仅为基本的细胞生物学提供了新的线索，而且这些知识也有望增加或改变mRNA疫苗和疗法中蛋白质的产生。
这项研究是由前实验室成员Ellen Horste博士领导的，几年前Mayr加入实验室时，就承担了这项艰巨但令人兴奋的项目。今年6月，Horste博士获得了郭士纳斯隆凯特琳研究生院(Gerstner Sloan Kettering Graduate School)的博士学位，目前在一家基因治疗公司工作。
Mayr说，“刚开始的时候，我们很难获得这个项目的资金，每个人都认为隔离单个组件是完全不可能的。”
研究小组采用免疫学家常用的一种方法，利用抗体对细胞内的单个颗粒进行颜色编码，然后按颜色进行分类。他们使用RNA测序来确定哪些RNA与哪些颗粒相关。
Mayr博士说:“在每一个细胞内区域，都有非常不同类型的mRNA被翻译，这真是令人震惊。”
细胞内大多数已知的组成部分都有明确的形状，并包裹在一层外膜中：细胞核、线粒体、溶酶体、高尔基体。
Mayr团队研究的两个核心关键成分没有膜——这就是为什么它们一开始就很难被发现的原因，也是在实验室分离和研究的一个挑战。
我们快速回顾一下生物学：细胞利用DNA编码的指令制造蛋白质。这些DNA序列被转录成细胞核内的mRNA。然后这些信使RNA移动到细胞质中，在那里它们被翻译成有用的蛋白质。
这项新的研究表明，在细胞质中，这个翻译步骤发生的位置不是随机的，并且有一个潜在的逻辑或“代码”将mRNA引导到细胞内的特定区域。
“整个细胞质都被划分得很好。我们能够证明有一种代码在起作用，这种代码基于mRNA的生物物理特征(它们的大小和形状)以及与它们结合的特定RNA结合蛋白。该代码将mRNA引导到不同的位置进行翻译。”
通过一系列艰苦的实验，研究小组证明了不同长度和形状的mRNA倾向于被吸引到特定的社区。如果你进行干预，将它们重新定向到不同的位置，就会对产生的蛋白质数量和蛋白质的功能产生深远的影响。
研究人员观察了位于内质网(一种参与蛋白质合成和其他细胞功能的细胞器)表面的mRNA。众所周知，与细胞膜相关的蛋白质和那些由细胞分泌供其他地方使用的蛋白质在那里被翻译。研究表明，近15%编码非膜蛋白的mRNA也在内质网被翻译，它们编码大型高表达的蛋白。
同时，在细胞质溶胶(细胞质的液体部分)中被翻译的mRNA往往是非常小的蛋白质。
而位于TIS颗粒上的mRNA往往是转录因子(调节基因转录的蛋白质)。TIS颗粒是Mayr实验室在2018年发现的一种无膜细胞成分。它们形成相互连接的蛋白质和mRNA网络，并与内质网紧密结合，形成mRNA和蛋白质可以收集和相互作用的独特空间。
破解mRNA如何定位到不同位置的密码揭示了一些令人惊讶的发现。
在五年前发现TIS颗粒网络后，该实验室将注意力转向了解细胞中成千上万的mRNA中哪些位于那里，以及它们是否具有共同的特征。
研究小组将注意力集中在mRNA的一个通常不太受关注的部分——尾部。它与信使rna的中间部分是分开的，信使rna的中间部分包含构建蛋白质的指令。科学家称尾部为3 '未翻译区(3 ' UTR)，事实证明它对定位过程至关重要。
“尾巴通常包含的序列比实际用于制造蛋白质的RNA部分更长，但很长一段时间以来，人们并没有那么关注尾部区域，因为没有它们，你仍然可以制造蛋白质。(正如Mayr博士在2019年的一篇评论文章中概述的那样，它们在其他方面也很重要。)
事实证明，尾巴对于与RNA结合蛋白合作至关重要，这样，mRNA就能一起进入细胞内正确的翻译区域。(RNA结合蛋白是一种附着在RNA分子上的蛋白质，可以调节RNA分子活动的各个方面。)
Mayra博士说，起初，研究小组认为主要是这些RNA结合蛋白指导了这种行为——引导mRNA到达邻域1、邻域2，等等。
“但真正令人惊讶的发现是，RNA结合蛋白实际上在这个过程中起着次要作用，而不是主要作用，”她说。
研究人员发现，mRNA默认的分拣位置是基于mRNA的总体大小和形状。但是与结合蛋白合作可以推翻这种默认并重新引导它们。
她说:“我们的数据表明，如果你在TIS颗粒中翻译mRNA，得到的蛋白质将执行一种功能，如果你在TIS颗粒之外翻译它，它将执行不同的功能。这就是为什么在像我们这样的高等生物中，一种蛋白质可以有多种功能。”
研究小组在研究过程中检测了一种特定的蛋白质MYC。MYC基因是最著名的致癌基因之一，MYC基因的突变是许多癌症发生的基础。
Mayr博士说:“我们观察到，只有当MYC mRNA在颗粒中翻译时，才会形成几种MYC蛋白复合物，而当MYC mRNA在细胞质中翻译时则不会形成。我们的研究结果表明，即使只有大约20%的mRNA在TIS颗粒中被翻译，这些社区也存在重要的生物学意义。”
她补充说，总之，这些见解表明，mRNA可以被定向来实现不同的功能，以及改变产生的蛋白质的数量。
“因此，我们希望在未来，我们可以通过增加或减少某些特定因子的数量，以及操纵其功能，制造出更智能的药物，这在未来五年内都不太可能实现，但我们正在为此铺平道路。”
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