Nature Medicine：多发性骨髓瘤如何逃脱免疫治疗

加拿大、美国和德国科学家领导的研究团队在《Nature Medicine》杂志上发表论文，解析了部分多发性骨髓瘤如何对最初有效的T细胞疗法产生耐药性。

研究人员发现，如果T细胞追踪的抗原发生了突变，从雷达屏幕上消失，那么T细胞就会变得无用。在此，他们报告了一些突变，这些突变阻碍了专为两个靶点而设计的免疫疗法，使得之前接受治疗的癌症开始适应、逃避并复发。

共同通讯作者、迈阿密大学西尔维斯特综合癌症中心的Francesco Maura博士表示：“识别这些突变并更清楚地了解这些免疫疗法的耐药机制是至关重要的。这些信息在设计定制疗法以及为单个患者选择靶点方面起着至关重要的作用。”

“抗原漂移（antigenic drift）”是肿瘤对免疫疗法产生耐药性的一种公认机制。在这项涉及30例患者的研究中，研究人员重点关注了浆细胞上两个潜在靶点的变化：B细胞成熟抗原（BCMA）和G蛋白偶联受体家族C组5成员D（GPRC5D）。

针对这些抗原，人们已经设计出嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和双特异性T细胞接合剂（TCE）疗法，并在治疗复发或耐药的多发性骨髓瘤方面显示出前景。然而，随着时间的推移和癌细胞的变化，治疗效果往往会减弱。

目前很少有研究能够确定这种临床应答减弱的原因。因此，这项研究被认为是首次对癌细胞的“内在”机制开展基因组研究，这些机制使得接受免疫疗法的患者出现抗原逃逸。

西尔维斯特综合癌症中心的Ola Landgren博士称：“我们发现了一些独特而新颖的基因组事件，它们导致靶向BCMA和GPRC5D的免疫疗法产生耐药性。” 

“我们有一个重大发现，那就是BCMA胞外结构域的突变具有明显的影响：它们阻碍治疗性T细胞的结合，而不会对蛋白质的表达或下游信号通路产生任何影响。这一发现表明，骨髓瘤患者因抗原逃逸而复发的比例比最初预计的要高得多，” Landgren谈道。

作者认为，这些突变事件的发现强调了对患者进行变异筛查的必要性。此外，“对这些结合相互作用的详细表征将帮助人们设计出新一代的T细胞定向药物，并为确定这些免疫疗法的最佳组合提供信息。”

Mechanisms of antigen escape from BCMA- or GPRC5D-targeted immunotherapies in multiple myeloma