帕金森：当细胞废物收集器不出现时

NEMO是一种主要与免疫系统信号过程相关的蛋白质，可防止帕金森病中发生的蛋白质聚集体沉积。为此，它结合到某些蛋白质链上，作为细胞废物清除的标记，从而促进有害聚集体的降解。由德国波鸿鲁尔大学的Konstanze Winklhofer教授领导的一个研究小组揭示了这一机制的工作原理。该团队于2023年12月19日在《自然通讯》杂志上发表了他们的研究结果。在后续研究中，该团队正在研究如何利用这些发现制定治疗策略。

寻找针对性的治疗方法

神经退行性疾病，如帕金森氏症或阿尔茨海默氏症，与大脑中蛋白质聚集体的沉积有关。当细胞废物清除系统有缺陷或超载时，这些聚集体就会积累起来。在帕金森氏症中，在大脑的某些区域发现了主要由蛋白质-突触核蛋白组成的聚集体。Konstanze Winklhofer解释说:“事实上，这种被称为路易体的聚集体的发生是帕金森病的一个关键特征。”

突触核蛋白的错误折叠和聚集对于导致神经细胞功能丧失和死亡并促进疾病进展的过程至关重要。因此，来自世界各地不同学科的研究人员正致力于在细胞和分子水平上破译这些过程，以开发有针对性的治疗方法。

标记的蛋白质被降解

在与一个跨学科团队的合作下，波鸿的研究小组成功地获得了对突触核蛋白降解机制的更好理解:注定要降解的细胞蛋白质被标记，以便细胞废物处理系统可以识别这些蛋白质。这个标签由一系列泛素分子组成。Konstanze Winklhofer说:“根据这些泛素分子的连接方式以及泛素链的长度和结构，细胞废物处理系统可以识别标记的蛋白质将通过哪种途径被降解。”

NEMO蛋白的保护作用

在之前的研究中，研究小组已经证明了一种特殊形式的泛素链，即所谓的线性泛素链，在神经元细胞的蛋白质聚集体上积累，并降低了蛋白质聚集体的毒性。研究人员现在终于确定了这种保护作用的机制。他们发现蛋白质NEMO与蛋白质聚集体上的线性泛素链对接，并促进了突触核蛋白的降解。

“有趣的是，NEMO的保护作用可以通过抑制自噬而被阻断，”Winklhofer解释说。自噬是细胞废物清除的重要组成部分，这意味着需要降解的物质被装入膜封闭的囊泡中，然后与溶酶体融合。溶酶体是一种小细胞器，含有各种降解生物分子的酶。

Konstanze Winklhofer的研究小组发现NEMO与自噬机制的一种蛋白质相互作用。通过形成一个由线性泛素链组成的复合物，NEMO和称为p62的上述蛋白质在突触核蛋白聚集体上形成，p62可以以凝聚物的形式排列-这对于自噬机制有效地吸收蛋白质聚集体至关重要。

NEMO基因的突变导致早期和严重的疾病

Konstanze Winklhofer说:“这项研究的一个里程碑是与旧金山大学的神经学家的谈话，他们因为一个有趣的病例联系了我。”她的美国同事当时正在治疗一名患有进行性帕金森氏症的患者，该患者在40岁出头时患病。因此，他们进行了基因测试，结果显示，这位患者的NEMO基因发生了罕见的突变。“我们对NEMO变体的生化和细胞生物学特征表明，它无法与线性泛素链结合，因此无法与蛋白质聚集体对接。”NEMO功能的丧失损害了p62凝聚物在hy -synuclein聚集体上的形成并破坏了它们的降解。

事实上，在NEMO突变患者的大脑中发现了明显的沉积。Konstanze Winklhofer说:“值得注意的是，其他蛋白质聚集体也可以被检测到，比如那些发生在阿尔茨海默病中的蛋白质。”“这解释了NEMO相关疾病的严重病程，并支撑了NEMO在聚集蛋白质量控制中的一般作用。”

研究小组正在进行后续研究，以探索NEMO和线性泛素链在新的治疗策略中的潜力。