一种分析突变如何相互作用以改变肿瘤发展的新方法

当多种突变导致无情的、不适当的细胞生长时，癌症就会出现。但这些突变并不是孤立的。相反，突变可以以影响癌症进化的方式相互影响。长期以来，研究人员一直在努力掌握这些相互作用，通常是通过过度简化复杂现实的假设。

耶鲁大学公共卫生学院(YSPH)的一种新方法提供了一种分析突变如何相互作用以改变肿瘤发展的方法。这一创新将使我们更容易开发出靶向治疗方法，预测癌症的进化路径，然后锁定并根除它。

耶鲁大学公共卫生学院伊莱休生物统计学教授、耶鲁大学生态学和进化生物学教授Jeffrey P. Townsend说:“我们现在可以确定癌症在特定患者的遗传轨迹上的位置。”“这些信息对于确定合适的治疗方法非常有帮助，特别是当我们获得越来越多的精确治疗肿瘤的选择时。”

研究结果发表在11月22日的《数学生物科学》杂志上。

每个突变应该承担多少责任

为了癌变，细胞发生突变并进化出被称为癌症特征的特征。这些特征包括产生生长信号或忽略停止生长的信号、转移、产生新的血管为肿瘤服务、躲避能够发现并杀死异常细胞的免疫细胞等能力。癌细胞可以通过多种方式突变来获得这些特征。癌细胞一旦形成，就会不断进化。

这种对环境的持续适应使得癌症很难以有针对性的方式治疗。靶向药物会产生进化压力——存活下来的细胞很快就会在肿瘤中占据主导地位，最终使药物失效。一种预测接下来可能发生的突变的方法可以帮助临床医生找到预防耐药性的方法。

几年前，Townsend和他的同事设计了一种方法，通过观察大量肿瘤中每个个体突变的频率以及该突变出现的潜在比率，来估计每种突变对癌症的重要性。

“这是一个突破，因为在此之前，每个人都只是称突变是否致癌，而不是量化每种突变的贡献有多大。”

癌症表现出多重突变。下一步不仅是描述每个突变的平均效应，还要描述每个突变如何与下一个突变相互作用。

这些相互作用的术语是上位性:也就是说，一个突变如何影响另一个突变允许癌症生长和存活的程度。解开缠结上位是复杂的，特别是当考虑到三个或更多的突变之间的关系。

对于当前的项目，Townsend首先推导出一种数学方法来估计点突变对的上位性。然后，他与Jorge Alfaro-Murillo合作，Jorge Alfaro-Murillo是YSPH生物统计学的副研究员，也是该研究的第一作者。

Alfaro-Murillo推导出一种数学方法，在有足够数据的情况下，可以估计出三个、四个甚至更多突变之间的遗传相互作用。

突变顺序很重要

研究人员早就注意到，某些突变似乎总是同时发生在一种特定的癌症中，而另一些似乎是相互排斥的。正因为如此，许多先前的研究都假设某些突变要么协同工作，要么相互对抗。

但事实并非如此，因为并非所有的共生现象都是真正的生物相互作用。例如，有些可能是因为某种暴露(如烟草烟雾)往往会导致特征性突变，而每一种突变都是由烟雾本身独立引起的。

“有很多方法可以研究互斥性和共发性，并试图弄清楚它们在肿瘤组中发生的频率。但相互排他性和共存并不是找出答案的最佳方式，我们的方法为哪些基因相互作用的问题提供了更好的答案。”

除了考虑潜在的突变率外，“它还在一定程度上考虑了突变发生的顺序”。

例如，基因A的作用是使一个危险的突变细胞自我毁灭，而基因B的作用是使一个细胞繁殖。

如果一个细胞首先发生基因B的突变，那么正常的基因a将确保细胞在不受控制的分裂之前死亡。但如果基因A先突变，然后是基因B，细胞就能存活并开始繁殖。顺序很重要。

“如果首先发生突变A，然后发生突变B，这可能比B在A之前发生更重要，这与仅仅考察相互排他性有很大的不同。”

将结果转化为癌症治疗

一个重要的限制是，作者只考虑了未接受治疗的肿瘤。下一步，他们计划检查肿瘤对治疗的反应，同时研究过去的点突变，并考虑那些导致更大变化的突变，如基因组拷贝数的变化或染色体的改变。拷贝数改变，也被称为CNAs，是染色体结构的体细胞改变，导致DNA部分拷贝的增加或减少，在许多类型的癌症中很普遍。

这些分析方法将有助于提高癌症试验的效率，并最终提高涉及多种癌症药物的治疗效率。

“如果你的肿瘤有某种突变的组成，如果你知道一种治疗方法更有可能使你产生某种突变，那么如果有针对这些突变的药物，你也许可以立即应用它们。”“如果你能看到接下来更有可能发生的事情，那么你就能做好准备。”