PNAS：p53突变后，脂肪细胞“变节”成为癌症帮凶

抑癌基因p53的突变不仅对癌细胞本身有促进生长的作用，还会影响肿瘤微环境中的细胞。

德国癌症研究中心（DKFZ）和以色列魏茨曼研究所（Weizmann Institute）的科学家们现已证明，p53突变的小鼠乳腺癌细胞会对脂肪细胞进行重编程。受到操纵的脂肪细胞创造了一种炎症微环境，破坏了对肿瘤的免疫反应，进而促进了癌症的生长。

在人类肿瘤中，没有其他基因像p53基因那样频繁地发生突变。在大约30%的乳腺癌病例中，癌细胞表现出p53基因的突变或者缺失。这些突变限制了p53作为“癌症刹车”的能力，使其无法阻止癌症的进展。

p53突变对癌细胞本身有哪些影响，目前已经开展了广泛的研究。然而，人们逐渐认识到癌细胞中的p53突变也会影响肿瘤微环境中的细胞，从而进一步推动癌症发展。

由德国癌症研究中心的Almut Schulze和以色列魏茨曼研究所的Moshe Oren领导的一个研究团队近日分析了乳腺癌细胞中的p53突变对脂肪细胞的影响。在乳腺癌发展过程中，脂肪细胞会发生转化，这会增加周围乳腺癌细胞的侵袭性和耐药性。

研究人员在小鼠乳腺组织的脂肪细胞中证实了这一点：当乳腺癌细胞携带p53突变时，脂肪细胞的促癌特性就会增强。

他们利用带有或不带p53突变的乳腺癌细胞培养液来处理未成熟的脂肪细胞。这种处理引发了脂肪细胞代谢和基因活性的显著变化，并促进了促炎细胞因子的产生。脂肪细胞的成熟过程被中断，而成熟的脂肪细胞又返回到未成熟的阶段。

在用带有功能性p53的乳腺癌细胞培养液处理后，这些影响只是轻微的，但在用带有突变p53的癌细胞培养液处理后，这些影响就变得非常明显。

然后，研究人员又将带有或不带p53突变的乳腺癌细胞与预先处理的脂肪细胞一起移植到小鼠身上，并对产生的肿瘤进行了比较。如果癌细胞中的p53基因发生突变，则肿瘤中免疫抑制性髓细胞的数量就会增加。迁移的免疫细胞在其表面携带了更多的PD-L1，这相当于在免疫系统对抗肿瘤时猛踩刹车。

特别令人惊讶的是，带有某些p53突变的乳腺癌细胞能够直接或间接地对邻近的前体脂肪细胞进行重编程，与完全失去肿瘤抑制基因p53的乳腺癌细胞相比，它们具有更强的促炎性。

Almut Schulze表示：“乳腺癌细胞中的p53缺陷似乎是脂肪细胞重编程的核心驱动因素。脂肪细胞是乳腺组织的重要组成部分，因此对肿瘤进展有很大的影响。因此，深入了解p53突变的癌细胞和脂肪细胞之间相互作用，有望为阻止乳腺癌的进展提供新的线索。”

p53 deficient breast cancer cells reprogram preadipocytes toward tumor-protective immunomodulatory cells