Molecular Cell | 中国科大揭示蛋白琥珀酰化修饰的新机制

蛋白的琥珀酰化修饰（succinylation）作为新型酰基化修饰广泛存在于原核生物与真核生物中，参与基因表达及蛋白功能的调控。琥珀酰化修饰本身是一个可逆的、动态的修饰，迄今为止，大多数报道的具有琥珀酰化修饰活性的蛋白都是经典的乙酰基转移酶，而特异性介导蛋白琥珀酰化修饰的转移酶尚不清楚。

酮体代谢对生理稳态的调控非常重要，OXCT1是酮体分解代谢过程中的关键限速酶，催化琥珀酰辅酶A中的辅酶A基团转移至乙酰乙酸形成乙酰乙酰辅酶A。张华凤课题组前期研究发现，OXCT1在肝癌中被诱导激活，促进酮体分解利用而加速肝癌进程 （Cell research，2016;26(10):1112-1130）。1月3日本团队发表了新的研究进展，发现OXCT1是一种新型的琥珀酰基转移酶，调控抑癌蛋白酶LACTB等的琥珀酰化，从而促进肝癌， 相关成果以题为OXCT1 functions as a succinyltransferase contributing to hepatocellular carcinoma via succinylating LACTB发表在国际知名期刊《Molecular Cell》上。

本研究中，研究人员首先通过4D琥珀酰化蛋白质质谱鉴定分析，发现在肝癌细胞中，OXCT1能够广泛地促进蛋白的琥珀酰化修饰，并鉴定出蛋白酶LACTB是其调控的关键靶蛋白分子。通过定点突变及体外琥珀酰转移酶等实验，研究发现OXCT1 是一种新型的琥珀酰基转移酶，且G424是其发挥琥珀酰基转移酶活的关键氨基酸位点，并且发现OXCT1琥珀酰转移酶功能的发挥不依赖其酮体分解代谢酶活性。通过免疫共沉淀实验和蛋白质谱等分析，研究人员进一步鉴定出OXCT1催化的LACTB琥珀酰化修饰发生在K284位点。LACTB作为一种蛋白酶，具有抑癌作用。有趣的是，本研究发现 K284位点的琥珀酰化修饰可以抑制LACTB蛋白水解酶活性，解除其对线粒体活性，包括线粒体膜电势及氧化磷酸化水平等的抑制作用，从而促进肝癌进展。临床样本分析还发现，LACTB K284位点琥珀酰化修饰水平与肝细胞肝癌（HCC）病人的预后呈明显的负相关。因此，该研究在发现酮体代谢酶OXCT1新功能的同时，也首次报道了一种新型的特异性介导蛋白琥珀酰修饰的琥珀酰基转移酶，并为肝癌病人的临床诊治提供了潜在的生物标志物及治疗靶点。

图1. OXCT1作为琥珀酰基转移酶，通过调控LACTB的琥珀酰化而促进肝癌

综上，本研究阐释了OXCT1作为琥珀酰基转移酶，通过促进抑癌蛋白LACTB 的琥珀酰化修饰，抑制LACTB的蛋白酶活而促进肝癌的分子机制（图1）。本文的发现拓宽了我们对代谢与表观遗传修饰在肿瘤中作用的理解，为肝癌提供了潜在的生物标志物及治疗靶点。琥珀酰化修饰是近年来被广为关注的新的蛋白修饰方式，而本文的发现则首次提供了一个新的特异性介导蛋白琥珀酰化修饰的转移酶，有重大的科学价值和潜在的临床意义。

中国科学技术大学博士后马文豪、博士研究生孙愉宸为本文的共同第一作者，中国科学技术大学张华凤教授及南方医科大学/广东省人民医院高平教授为共同通讯作者。本研究得到了中国科学技术大学附属第一医院荚卫东教授的大力帮助。该工作得到了来自国家自然科学基金委、科技部、中科院，及合肥大健康研究院的基金资助。

原文链接：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)01019-5