Cancer Cell：细胞水平的免疫图谱为无法治愈的儿童癌症提供了新的联合治疗方法

神经母细胞瘤肿瘤的详细“图谱”指出了免疫治疗的新目标。来自荷兰公主Máxima儿童肿瘤学中心的科学家们在个体癌症和免疫细胞的水平上绘制了这种儿童肿瘤。在此过程中，他们发现了免疫系统的一个制动器，可以用现有的免疫疗法来阻断。实验室的结果很有希望，临床研究的准备工作正在进行中。

荷兰每年有25名儿童被诊断患有神经母细胞瘤，这是一种恶性神经肿瘤。在接受标准治疗后病情复发的儿童中，有8人在确诊后5年内死亡。迫切需要更好的治疗。

免疫疗法是一种很有前途的新型治疗方法，它利用人体自身的免疫系统来对抗肿瘤细胞。近年来，所谓的抗GD2免疫疗法使神经母细胞瘤患儿的存活率提高了15%。但免疫疗法还不够有效，而且还不是对所有儿童都有效。

为了更好地理解为什么免疫疗法并不总是有效，来自公主Máxima中心的研究人员以非常高的分辨率“绘制”了神经母细胞瘤儿童的肿瘤。这项研究发表在《Cancer Cell》杂志上。

利用单细胞RNA测序，他们分析了19名在公主Máxima中心接受治疗的儿童的24个肿瘤。单细胞RNA测序是一种在个体水平上研究肿瘤细胞(包括癌症细胞和免疫细胞)的技术。

科学家们分析了超过22000个细胞。他们发现一种免疫细胞，T细胞，在神经母细胞瘤肿瘤中不能正常工作。这些功能失调的T细胞表面通常也有一种叫做TIGIT的蛋白质。这种蛋白质抑制T细胞的活动，使它们不能攻击肿瘤细胞。

现有的一类免疫疗法可以关闭这种刹车。这类药物，被称为检查点抑制剂，激活免疫系统，使其清除癌细胞。

在3D微型肿瘤(也称为类器官)和小鼠中，研究人员发现，针对TIGIT的检查点抑制剂和另一种名为PD-L1的蛋白质的组合成功地杀死了神经母细胞瘤细胞。研究人员还能够在小鼠身上模拟复发性神经母细胞瘤——一种可以用化疗和抗GD2免疫疗法治疗的侵袭性疾病。该实验也表明，新的检查点抑制剂组合可以延长生存期。

阻断TIGIT和PD-L1并激活免疫系统的药物tiragolumab和atezolizumab已经被用于成人癌症的研究，包括肺癌和肝癌。研究人员目前正与罗氏制药公司合作，在欧洲和美国为患有神经母细胞瘤的儿童进行临床研究。

公主Máxima儿科肿瘤学中心Molenaar小组的高级研究员Judith Wienke博士共同领导了这项研究，他说:“在我们的新研究中，我们已经创建了神经母细胞瘤免疫景观的高分辨率地图。这让我们对不同免疫细胞在肿瘤中的不同功能有了独特的了解。我们的神经母细胞瘤免疫图谱为改善这类儿童癌症的免疫治疗提供了重要的新起点。我们的研究仍处于早期阶段，但实验室中新的免疫疗法组合的结果非常令人鼓舞。下一步是在临床试验中测试这种实验性治疗。我们将研究这种联合治疗对转移性或复发性神经母细胞瘤儿童的安全性和可能的益处。”

Jan Molenaar教授博士是公主Máxima儿科肿瘤学中心的研究小组组长，他是这项研究的共同领导，他说:“我们可以将非常基础的研究结果立即转化为神经母细胞瘤生物学，这真是太棒了，我以前从未经历过这种转化发生得如此之快。我期待着开始临床试验，最终看看患有神经母细胞瘤的儿童是否会从这种新的免疫疗法组合中受益。越来越多的儿童癌症患者正在接受免疫疗法，要么作为实验性治疗，要么作为标准治疗的一部分。肿瘤免疫机制的基础研究对于提高免疫治疗的有效性和减少副作用至关重要。我们的研究有助于进一步实现免疫疗法对神经母细胞瘤儿童的承诺。”

Max van Noesel教授博士也参与了这项研究，他说:“在成人中，检查点抑制剂-一种解除人体自身免疫系统刹车的疗法-已经大大改善了治疗，例如黑色素瘤和肺癌。但是，针对PD-L1蛋白的最著名的检查点抑制剂尚未在儿童身上显示出任何效果。由于我们研究中的单细胞方法，除了PD-L1之外，还出现了另一个靶标TIGIT。TIGIT联合PD-L1阻滞剂临床研究的准备工作正处于后期阶段。我期待着看到这种基于基础生物学研究的方法是否确实会对高风险或复发的神经母细胞瘤儿童产生影响。”