一种新型化合物可以预防导致COVID-19的病毒感染

今天发表的一项由达纳-法伯癌症研究所的科学家领导的研究表明，阻断一系列有害病毒“起落架”的化合物可以成功地防止导致COVID-19的病毒感染。基于这一发现，研究人员已经启动了一项人体临床试验，该化合物是通过化学稳定一种关键的冠状病毒肽制成的。

该研究的作者说，如果这种被称为钉状脂肽的化合物在试验中被证明是有效的鼻腔喷雾剂，它可能成为预防或治疗COVID-19的新药物模式的基础。该研究今天在线发表在《Nature Communications》杂志上。正如作者在他们的研究中所证明的那样，由于这种化合物阻止了许多类型的病毒进入和感染细胞的机制，钉接脂肽也可能有效地对抗危险和潜在致命的病毒，如RSV、埃博拉病毒和尼帕病毒。

“尽管疫苗、单克隆抗体和小分子药物在保护人们免受威胁生命的COVID-19感染方面发挥了至关重要的作用，但在治疗方面仍存在重大差距，”丹娜-法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心林德癌症化学生物学项目医师兼首席研究员Loren Walensky医学博士说。他与达纳-法伯的Gregory Bird博士和波士顿大学国家新兴传染病实验室(NEIDL)的Robert Davey博士共同领导了这项研究。

“病毒的不断演变和新变种的出现显著降低了基于免疫的方法的有效性，需要定期重新配制疫苗。目前缺少的是可在接触病毒之前或之后直接预防感染或减轻症状的速效、易于管理和耐药药物。我们的研究是一个令人鼓舞的迹象，表明钉接脂肽提供了这种潜力，”Walensky补充说。

波士顿大学NEIDL微生物学教授Robert Davey博士说:“看到这些通过干扰病毒感染机器的齿轮而起作用的肽如何从纸上的基本想法迅速转变为对病毒和实际疾病模型有效，这是令人兴奋的。这是一次伟大的合作，始于疫情爆发的最初几天，当时我们想利用波士顿大学丰富的生物防治资源，找到一种治疗SARS-CoV-2的方法。我们的两个实验室合作得非常好，这是我们未来将继续在我研究的其他病毒上做的事情，比如埃博拉病毒。”

mRNA疫苗是一种基于免疫的治疗形式，提供延迟保护，并且由于病毒突变和/或免疫力下降，还需要定期给药。与mRNA疫苗不同，Walensky实验室开发的靶向脂肽直接作用于导致COVID-19的冠状病毒SARS-CoV-2，干扰其感染健康细胞的能力。由于这种方法不使用免疫系统作为中介，它特别有希望用于免疫系统较弱的人，无论是由于他们的疾病或免疫抑制剂治疗，如化疗。

Walensky的实验室近20年来一直是钉接肽开发和应用的先驱。这些独特的药物由天然多肽组成——一段固定序列的氨基酸——其生物活性结构通过安装的“钉钉”在化学上稳定下来，在这种情况下，进一步与脂质相连，据信，脂质有助于将钉钉肽集中在病毒感染的部位——否则健康细胞的膜表面。这项新的研究表明，钉状脂肽非常稳定，可以抵抗极端的温度和化学条件，这是在体内和体外保持持久性的重要特征。这种设计策略不仅可以防止在给药时肽在体内降解，还可以解决之前运输和储存方面的挑战，例如COVID-19疫苗所需的冷链。

2010年，Walensky的实验室首次开发了双钉肽，其目标是人类免疫缺陷病毒(HIV)与人体细胞结合并感染从而导致艾滋病的过程中的同一关键步骤。钉住的肽模拟了病毒的“起落架”，一束病毒的六个线圈或“螺旋”聚集在一起，使病毒能够与宿主细胞的膜融合。这种治疗方法被称为融合抑制，它阻止病毒进入细胞以卸载其核酸蓝图，否则将细胞变成病毒生产工厂。这种被钉住的肽，模仿其中一个卷曲的区域，破坏融合装置的形成，从源头阻止感染。

2014年，Walensky的团队针对RSV病毒的相同特征开发了类似的钉接肽，RSV病毒会导致严重的呼吸系统疾病，甚至在老年人和年轻人中引起呼吸衰竭。他们表明，将钉状肽作为滴鼻液使用，可以防止小鼠感染RSV，也可以防止已建立的鼻腔感染扩散到肺部。当2020年初COVID-19大流行爆发时，Walensky的实验室迅速将SARS-CoV-2六螺旋束的一个卷曲基序转化为一种钉接肽，以开发一种用于暴露前后预防的治疗方法。

“值得注意的是，我们用来阻断融合装置的病毒肽序列在SARS-CoV-2和SARS-CoV-1之间是100%相同的，SARS-CoV-1在2003年作为致命的呼吸道病毒出现，”Walensky指出。他指出，与经常突变以逃避免疫治疗的病毒序列相反，由于六螺旋束组装在促进病毒感染方面的关键作用，病毒的融合序列很少改变。Walensky的团队与NEIDL的高致病性病毒研究专家合作，开始开发数十种用于抗病毒测试的钉钉肽融合抑制剂，改变钉钉的位置以及钉钉与脂质之间的连接，以确定哪种版本对最广泛的SARS-CoV-2变体最有效。具有讽刺意味的是，随着病毒进化到能够逃避疫苗和单克隆抗体，由于它们所针对的融合机制的本质，钉接的脂肽变得越有效。

然后，Walensky实验室与科罗拉多州立大学的Richard Bowen, DVM, PhD的实验室以及新成立的马萨诸塞州剑桥的Red Queen Therapeutics公司(该公司获得了Dana-Farber技术的许可)合作，开始在仓鼠身上测试抑制剂。这些研究评估了铅钉接脂肽作为预防和治疗药物的作用。随机选择动物在鼻腔接种SARS-CoV-2之前和/或之后接受抑制剂。

Walensky说，结果非常令人鼓舞。每一组接受抑制剂的动物都保持了体重，这表明尽管病毒暴露，它们仍然很好。对它们鼻子的检查显示，与未经治疗的对照组相比，它们的病毒滴度相对下降，对它们肺组织的评估发现，这些动物明显没有感染COVID-19常见的并发症——严重肺炎。

“与我们在RSV中看到的情况类似，用钉状肽融合抑制剂进行鼻腔治疗——即使在接种了SARS-CoV-2后进行治疗——也能防止感染对肺部产生不利影响并导致严重疾病，”Walensky评论道。

第二组研究探讨了抑制剂是否有助于减少病毒在仓鼠之间的传播。结果再次令人鼓舞。“没有持续治疗的动物体重减轻了。那些在接触感染仓鼠之前或之后接受治疗的仓鼠保持了体重，”Walensky指出。相应地，治疗动物的鼻子和肺部的病毒载量低于未治疗动物。

事实上，许多具有大流行潜力的病毒依靠六螺旋束进入并感染细胞，这表明Walensky实验室开发的钉状脂肽可以“按需”阻断或减少其他病毒的感染。

Red Queen Therapeutics的首席执行官Ron Moss博士说:“Red Queen Therapeutics的成立是基于这样的信念，即Walensky实验室的这项新技术将广泛适用于使用暴露前和暴露后预防范例成功对抗病毒威胁，而COVID本身就是一个试验场和一个重要的机会。我们很高兴能够通过目前正在进行的SARS-CoV-2人体试验来验证本出版物中的数据，并预计在本季度晚些时候分享数据。”

“这种方法有可能填补我们对抗COVID-19和其他导致严重呼吸道和出血性疾病的病毒武器库中的一个重要空白，”Walensky说。“想象一下，你可以用一种简单的鼻腔喷雾剂来保护自己免受COVID-19或其他破坏性呼吸道病毒的感染，你可以用这种喷雾剂来避免在大型聚会上或在接触到SARS-CoV-2检测呈阳性的密切接触者后感染。这是这项工作的希望，不仅对健康的个体，而且对免疫功能低下的患者，他们仍然是最危险的严重感染。作为丹娜-法伯化学生物学实验室，专门研究儿童癌症化学耐药机制，我的团队也对解决患者发病率和死亡率的次要原因感兴趣，其中包括由耐药细菌和病毒引起的危及生命的感染。

这项研究得到了Dana-Farber癌症研究所的支持，该研究所是由马萨诸塞州病原体准备联合会和国家卫生研究院向NEIDL提供的资助，以及国家过敏和传染病研究所的临床前服务计划，该计划部分资助了在科罗拉多州立大学进行的动物试验。