Nature子刊揭秘“细胞因子风暴”：第一个败血症影响的全生物图谱

败血症是重症监护病房的主要死亡原因之一，它是指感染导致免疫系统不适当地针对人体。

虽然许多研究已经检查了导致败血症的动力学，但人们还没有完全了解被认为会对身体造成重大损害的免疫系统分子--细胞因子。这些蛋白质有助于控制炎症，但当免疫系统的反应过于强烈时，它会在所有组织上释放“细胞因子风暴”，导致组织损伤、器官衰竭和死亡。

为了更好地了解败血症和细胞因子的作用，芝加哥大学普利兹克分子工程学院(PME)的研究人员在小鼠模型中测量了受败血症影响的组织和器官的基因表达。然后，他们测量了这些组织如何受到成对细胞因子的影响。这项工作是由Michihiro Takahama领导的。

令人惊讶的是，他们发现人体对败血症的大部分破坏性反应是由三对细胞因子引起的。

该研究的合著者、助理教授Nicolas Chevrier说:“我们创建了第一个败血症影响的全生物图谱，揭示了细胞因子风暴中的层次结构。尽管风暴具有混乱的性质，但可以解释这种混乱的规则比我们想象的要简单得多。”

研究结果发表在《自然免疫学》杂志上，将会帮助带来针对这种疾病的新疗法。 

测量不同组织的基因表达

虽然败血症可以用抗生素治疗，但它可能导致感染性休克和死亡。根据美国疾病控制中心(Centers for Disease Control)的数据，三分之一死于医院的人患有败血症。

Chevrier的目标是揭示控制全身免疫系统行为的规则，对他来说，解决败血症等免疫反应失调的复杂因素是理解整个系统的关键。

他说:“我们知道败血症的症状，但我们掌握的大部分信息都来自抽血。最缺乏的知识是在细胞和分子水平上组织内部发生了什么。”

为了更好地了解败血症的全身反应，Chevrier和他的团队测量了败血症小鼠模型中各组织的基因表达。为了更好地了解病情的动态性质，研究人员在六个时间点上对包括大脑、心脏和皮肤在内的各个器官进行了测量。研究小组确定了10,000多个基因在整个身体中表达，涵盖了小鼠基因组中存在的所有基因的近一半。

然后，研究小组想知道这种基因表达在多大程度上可以归因于细胞因子。众所周知，败血症患者的高细胞因子水平与不良预后有关，但研究人员并不知道每个组织中的哪些细胞和途径受到了影响。“很难理清细胞因子的影响，细胞因子可以有许多活动，这取决于在任何给定的组织和细胞环境中存在的细胞因子的混合物，”Chevrier说。

为了了解哪些细胞因子导致了组织损伤，研究小组专注于六种已知在败血症中起作用的细胞因子，逐一观察。

奇怪的是，他们发现单一细胞因子的作用无法解释败血症中所见的全生物体效应。但当他们开始两两组合研究时，他们发现三种细胞因子(IL-18, IFN-γ， IL-1β)与细胞因子TNF配对，对组织中的基因表达表现出与败血症相同的影响。 

检测这一原理是否适用于人类

研究小组利用他们的全组织基因表达(PME-seq)和空间转录组学分析，绘制了这些细胞因子对全身近200种细胞类型的影响，显示了败血症对组织的巨大影响。

他们发现非淋巴组织比淋巴组织恢复正常的速度更快，这有助于解释为什么幸存的败血症患者在接下来的几年里由于免疫系统功能受损仍然面临较低的存活率。

接下来，Chevrier将测试这种细胞因子对原理是否也适用于人体组织。如果是这样，它可能会为败血症带来新的治疗途径。尽管科学家们已经设计出了细胞因子阻滞剂来治疗败血症等疾病，但它们大多都不成功。Chevrier说，也许，对这些特定细胞因子使用阻滞剂的组合可能是成功的关键。

（生物通）