为了进一步研究S. mansoni滑过MrgprA3神经元的方法所涉及的生物化学，研究人员采用了一种三足策略：在感染前用光基因激活耳皮肤上的神经元，给药氯喹，并从基因上减少小鼠MrgprA3神经元的数量。

“事实证明，激活这些神经元会阻止进入，我们认为，它在皮肤内创造了一个炎症环境，防止寄生虫进入和传播，这特别酷。”

这一实验室一直在研究寄生虫，它们进入皮肤，通过结缔组织层层迁移，直到找到血管，并绘制出通往肺部的路线。在那里，它们蜕皮进入另一个幼虫阶段，然后在成年后利用肝脏和门静脉进入肠道产卵，导致人类的典型症状，如腹部肿胀、发烧和疼痛。

“所以，正如你可以想象的那样，如果在最初感染期间进入体内的寄生虫较少，进入肺部的寄生虫也较少，这表明了两件事：这些神经元的激活阻止了寄生虫的进入，也抑制了它们在体内的传播。”研究人员还发现，MrgprA3消融术的小鼠肺部寄生虫感染数量增加。

有了MrgprA3神经元参与阻断寄生虫的知识，研究小组假设这些细胞和免疫细胞之间可能存在串扰，因此他们开始研究这两类细胞之间的关系。

“当我们激活MrgprA3时，它增加了皮肤中巨噬细胞的数量，这些白细胞通常会进来吞噬感染性元素，因此，当我们耗尽巨噬细胞时，我们看到这实际上是一种因果关系，神经元在功能上与巨噬细胞反应有关，因为没有它们，线虫感染根本就不会被阻止。”

接下来，Herbert团队试图找到涉及的特定信号分子，并发现MrgprA3激活的下游释放神经肽CGRP，证明该神经肽在神经元-免疫细胞通信中起关键作用。

“CGRP就像神经元和巨噬细胞之间的信使，这种信号触发感染部位的免疫细胞的激活，这有助于遏制寄生虫。”

然而，CGRP并不是单独起作用的，因为研究小组发现核蛋白IL-33（通常被称为受损细胞释放的警报信号）发挥了令人惊讶的重要作用。当他们检查巨噬细胞时，他们发现IL-33不仅减少了，而且在细胞核内起作用。

“到目前为止，人们只是认为IL-33是一种核蛋白，但我们并不确切知道它在那里做什么。它的作用更多地被认为是一种分泌因子，要么是细胞死亡的结果，要么是免疫细胞直接分泌它的潜在原因，但我们做了大量的实验来证明，事实上，巨噬细胞中的IL-33控制着DNA的可及性，基本上打开了DNA的紧密包装材料，允许促炎细胞因子如肿瘤坏死因子的表达。”

这种促炎环境对于形成保护屏障至关重要，该屏障可以防止寄生虫进一步进入体内。

“这是一个两步的过程，首先，MrgprA3神经元释放CGRP，向巨噬细胞发出信号。然后，巨噬细胞核内的IL-33大大减少，这增强了炎症反应，有助于阻止寄生虫的进入。”

有趣的是，他们还发现，当巨噬细胞中的IL-33基因被删除时，瘙痒神经元诱导的保护反应就会消失。

“这告诉我们，神经元正在协调整个防御过程，但它们需要巨噬细胞——特别是巨噬细胞中的IL-33——来发起全面的免疫反应。”

展望未来，实验室计划更深入地了解这种神经元-免疫交流背后的机制。

“我们非常感兴趣的是确定寄生虫用来抑制神经元的分子，以及我们是否可以利用这些知识更有效地阻止寄生虫进入。”他们还希望鉴定出除了CGRP和IL-33之外，参与这一信号通路的其他分子。

Herbert 说：“如果我们能精确地找出寄生虫逃避瘙痒反应的确切成分，我们就能开发出新的治疗方法，不仅可以治疗寄生虫感染，还可能缓解其他与瘙痒有关的疾病，如湿疹或牛皮癣。”