Nature子刊：人类疾病背后普遍存在的致病性编码变异的错误定位

由多伦多大学的研究人员领导的一个国际团队已经开发出一种高效而强大的系统，使用秀丽隐杆线虫来筛选可以阻止淀粉样蛋白生长的化合物。通过他们自己对2500多种化合物的筛选，研究小组发现了40种能够抑制淀粉样蛋白形成的化合物。

淀粉样蛋白和多肽与50多种人类疾病有关，包括常见的神经退行性疾病，如帕金森氏症和阿尔茨海默氏症，以及更罕见的亨廷顿氏症。

“环境因素、基因突变和其他未知因素可能导致淀粉样蛋白或肽在细胞内外聚集，形成逐渐增加复杂性的结构，”蒙塔西尔·卡迈勒说，他是该研究的第一作者之一，也是多伦多大学唐纳利细胞和生物分子研究中心的博士研究生。“这些结构导致高度破坏性的蛋白质聚集，例如帕金森病的路易体或阿尔茨海默病患者的β -淀粉样斑块。”目前，淀粉样蛋白引起的疾病无法治愈，现有的治疗方法侧重于缓解症状，而不是预防。”

这项研究最近发表在《自然通讯》杂志上。

在治疗淀粉样蛋白相关疾病的努力中，研究小组致力于寻找与淀粉样蛋白结合的小分子，从而阻止它们与其他有助于它们聚集的分子结合。可以做到这一点的化合物的一个例子是刚果红染料，用于染色用于研究的线虫中形成的淀粉样蛋白。

研究小组寻找了其他化合物，这些化合物在与淀粉样蛋白结合时，在线虫中比聚集形成分子更有竞争力。阻止淀粉样蛋白聚集的化合物和帮助淀粉样蛋白聚集的化合物之间的关键区别在于，前者不能生长成更复杂的结构。相反，它们的作用就像一个无害的占位符，在形成聚集体的分子附着的空间里。

表明流行的模型系统秀丽隐杆线虫可以用来筛选淀粉样蛋白结合物的小分子，这是追求淀粉样蛋白相关疾病治疗的一个令人兴奋的突破。通过体外实验证实了线虫筛选系统对许多新发现的淀粉样蛋白结合物的可靠性，表明研究结果有可能应用于人类。

“大多数淀粉样蛋白结合物的初级筛选都是在体外基于细胞或无细胞的试验中进行的。当涉及到动物模型时，小鼠和大鼠最常用来测试实验性淀粉样蛋白抑制剂。它们都有各自的优势，但在用线虫模型筛选化合物的速度方面，它们都无法与自由生活的线虫相比。用线虫进行淀粉样蛋白抑制剂筛选只需要一周的时间，这比培养皿更能准确地反映疾病状态。”

“我们开发了一个平台，可以快速筛选淀粉样蛋白生长抑制剂的化合物，”该研究的首席研究员、多纳利中心和多伦多大学Temerty医学院的分子遗传学教授彼得·罗伊（Peter Roy）说。“这个平台可以用于临床前研究，为药物治疗提供信息。最终，我们希望看到测试线虫中淀粉样蛋白结合物的结果转化为治疗人类神经退行性疾病的结果。”