eLife突破性发现：研究人员揭示了乳腺癌基因如何影响生育能力

俄勒冈大学的生物学家发现了一种众所周知的乳腺癌基因影响生育能力的机制。

BRCA1基因的突变会急剧增加患乳腺癌的风险，BRCA1患者除了癌症治疗的副作用外，还经常面临生育方面的挑战。

研究人员现在发现，该基因在制造卵子和精子的特殊细胞分裂过程中起着重要的质量控制作用。当BRCA1发生突变，不能发挥这一作用时，发育中的卵子和精子最终会出现许多遗传错误，从而导致不孕。

UO分子生物学研究所的副教授Diana Libuda说：“这是一个突破性的发现，为了解如何纠正或治疗BRCA1患者的生育问题提供了潜在的治疗途径。”“BRCA1被认为与此有关，但它的作用机制在很大程度上是未知的。”

在人类身上进行这样的治疗还有很长的路要走。但由于不孕症可能有许多不同的潜在原因，了解在特定情况下导致不孕症的原因最终可以让医生选择更有针对性的治疗方法。

Libuda和她的同事在9月份发表在《eLife》杂志上的一篇论文中描述了这一发现。这项研究由Erik Toraason和Alina Salagean领导，前者是Libuda实验室的前研究生，后者是前本科生研究员。

Libuda的实验室研究减数分裂过程中DNA修复的分子机制，这是卵子和精子形成的过程。这个过程中的错误会导致重要生殖细胞的基因突变，然后遗传给后代或导致不孕。

该实验室使用秀丽隐杆线虫（一种微小的蠕虫）进行研究。尽管线虫只有针头大小，但它们的大部分基因与人类相同。这使得它们成为揭示生殖等关键功能背后的遗传机制的绝佳候选者。

在线虫身上，科学家们可以进行基因修改，然后很快看到它们在几代人身上的表现，这种研究不可能在人类身上进行，但对医学研究有重大影响。事实上，2024年诺贝尔医学奖和生理学奖授予了研究秀丽隐杆线虫的研究人员，他们发现了一种影响基因调控的新分子——这是一个至关重要的过程，当它被破坏时，可能导致癌症、出生缺陷和许多其他并发症。

卵子和精子细胞有特殊的机制来修复在发育过程中发生的DNA断裂。这些断裂是精子和卵子形成的重要组成部分，当染色体交换遗传信息时，它们会产生遗传多样性。

通常，当DNA断裂然后被修复时，这个过程会留下一个小疤痕。但精子和卵子形成过程中的修复过程通常是无缝的，不会留下任何遗传痕迹。这使得它们很难研究。

然后，几年前，Libuda的实验室开发了一种检测这些隐形修复的方法，通过培育蠕虫，使其在特定位置具有编码荧光蛋白的基因。基因最初是分裂的，所以不起作用。

但是，当DNA断裂并在特定位置修复时，荧光基因的两半就会结合在一起，蠕虫就会发光。研究人员可以通过观察哪些蠕虫发光来判断是否发生了断裂和修复。

这种方法使他们能够揭示BRCA1和其他基因如何影响生育能力。

研究小组发现，BRCA1是卵子形成过程中的一个质量控制基因，确保DNA修复以正确的方式进行。它抑制了一个错误的DNA修复过程，这个过程通过微小的DNA片段的微缺失引入了大量的遗传错误。

Libuda说：“微缺失造成的这些特殊类型的疤痕与另一种高度诱变的途径有关。”“它通常被认为是被抑制的，因为它会产生这些有害的微缺失。我们发现BRCA1对于确保这一途径不被使用很重要。”

一个人一生的卵子供应在胎儿时期就开始了，所以像卵巢储备不足这样的生育问题也开始出现。Libuda补充说：“如果你没有正确地修复这些断裂，也许这些卵母细胞——产生卵子的细胞——永远不会成熟。”

了解这些机制及其影响的大小可以帮助携带BRCA1突变的夫妇在经济上和精神上更好地为生育治疗做准备。有一天，它可能会刺激更有针对性的治疗。

尽管BRCA1基因通常与女性健康有关，但乳腺癌和不孕症并不仅仅是女性的问题。Libuda的团队现在正在研究BRCA1是如何具体影响精子生存能力的。

他们还在研究其他可能参与卵子和精子形成过程中DNA修复的基因。Libuda说：“我们的BRCA1研究证明了我们开发的技术是一个强大的系统，可以理解DNA修复背后的机制。”“我们现在正在研究一大堆其他的基因参与者。”