Nature：昏睡病寄生虫是如何战胜免疫反应的

由约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的研究人员领导的一项新研究揭示了导致人类非洲昏睡病和牛和其他动物相关疾病的血源性寄生虫如何在宿主中建立长期感染。通过小鼠模型，研究人员发现，布氏锥虫在宿主组织中安营扎寨，本质上是在玩捉迷藏的游戏，使其能够不断改变保护性表皮，躲避抗体的攻击。

这一发现发表在10月30日的《自然》杂志上，可能为理解对其他病原体的免疫反应铺平道路。

非洲昏睡病，也被称为人类非洲锥虫病，是一种被忽视的热带病，如果不治疗，通常对人类是致命的。虽然治疗运动和控制采采蝇的努力有助于控制非洲人类锥虫病，但布氏锥虫（T. brucei）仍然是非洲农民的一个主要问题，估计每年导致300万头牛死亡。

T. brucei不断地改变由一种蛋白质——变异表面糖蛋白（VSG）的数百万个拷贝组成的表面涂层。一旦一个VSG被宿主的抗体反应识别，寄生虫就已经“切换”到一个免疫系统还没有发现的新VSG。通过改变这些变异基因中的哪一个是活跃的，寄生虫可以改变自己的外表，从而在很长一段时间内逃避宿主的免疫反应。

T. brucei通过采采蝇叮咬进入血液后，也会感染血液外的组织。这种寄生虫的“血管外”家园的功能以前一直不清楚。为了更全面地了解布鲁氏杆菌是如何逃避免疫系统的，研究人员使用了一种定制的RNA测序方法，对小鼠感染布鲁氏杆菌期间出现的不同VSG类型进行了分类。

研究人员发现，绝大多数VSGs是在组织中产生的，而不是在血液中。他们还发现，免疫系统在组织中清除寄生虫的速度较慢。他们的研究结果表明，从血流进入血管外空间给了布鲁氏弓形虫重要的“呼吸空间”，使其产生足够的VSG变体，在宿主体内长期存活，确保持续传播。

“这项工作为思考布鲁氏杆菌感染和潜在的其他慢性感染的免疫逃避的新方式奠定了基础，”该研究的资深作者、彭博学院分子微生物学和免疫学系副教授Monica Mugnier博士说。

T. brucei由采采蝇传播，在撒哈拉以南非洲的许多地方都有发现。非洲的许多野生哺乳动物在没有显示出疾病迹象的情况下携带了寄生虫，因此充当了宿主。在人类以及牛、绵羊和山羊等牲畜中，布鲁氏杆菌感染可引起慢性疾病，在后期阶段，涉及严重嗜睡和其他神经系统症状。

这种寄生虫在采采蝇叮咬时通过血液进入哺乳动物宿主体内，通常也以同样的方式离开。为什么T. brucei从血液扩散到血管外空间一直是一个未解决的问题。在这项研究中，Mugnier和她的团队使用他们自己的VSGs靶向RNA测序方法，记录了从感染小鼠的血液和组织中回收的布氏体寄生虫中不同VSGs随时间的表达。

他们发现，一旦感染建立超过一周左右，小鼠组织中可检测到的VSGs数量平均比血液中的数量高出几倍。因此，大部分VSG多样性——病原体逃避免疫反应能力的关键决定因素——是在组织中发现的，而不是在血液中。无论小鼠是被针刺还是被采采蝇叮咬感染，结果都是一样的。

当研究人员从最初的感染中追踪特定的VSGs时，他们发现携带这些VSGs的寄生虫在组织中的免疫清除明显晚于在血液中的清除。同样，当他们使用经过改造的小鼠，使组织对寄生虫的清除进一步延迟时，组织VSG的多样性相应地更大。

总的来说，这些结果表明，布鲁氏杆菌利用组织作为相对受保护的空间，在那里它可以存活更长时间，产生更多的变异，并有可能用这些变异重新植入血液——比免疫系统能跟上的速度要快。“组织曾经被认为是布氏体感染的偶然地点，但现在看来，它们可能在维持这种寄生虫的长期感染中发挥重要作用，而血液可能更多地充当组织之间运动的高速公路系统，并最终传播回采采蝇。”

她补充说，这个新模型反过来表明，破坏布鲁氏杆菌从血液传播到组织的能力可能足以让免疫系统赶上并终止感染，因此可能是一种有价值的新治疗策略。

Mugnier和他的同事们也怀疑这种对血管外空间的利用可能是其他病原体——例如莱姆病细菌——用来建立慢性感染的一种策略。

“T. brucei感染可能是一个有用的模型，可以用来理解为什么血管外空间清除病原体的效率较低，以及一些病原体如何利用这一点。”