12篇论文揭示癌症组织及微环境的3D特征

人类肿瘤图谱网络（HTAN）计划于2018年启动，旨在阐明驱动癌症发生和进展的结构、细胞和分子过程。近日，HTAN计划的成员分享了一组研究成果，概述了在几种癌症类型及其微环境中发现的三维特征。

这一系列共12篇论文于2024年10月30日发表在《Nature》、《Nature Cancer》、《Nature Medicine》、《Nature Methods》和《Communications Biology》杂志上。

在一篇《Nature》论文中，圣路易斯华盛顿大学、普林斯顿大学等机构的研究人员采用空间转录组学、单细胞核RNA测序和索引联合检测（CODEX）方法，对乳腺癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌、肾细胞癌、子宫内膜癌和胆管癌患者的肿瘤样本进行分析。

根据131个样本的Visium空间转录组数据，以及48个样本的单细胞核RNA测序数据和22个样本的CODEX结果，研究人员在特定癌症类型中发现了肿瘤微区域，也就是空间上不同的癌细胞簇。它们的大小和密度随癌症类型不同而各异，最大的微区域出现在转移性样本上。

他们还将带有共同的基因突变的微区域归类为空间亚克隆。带有不同突变特征和拷贝数变异的空间亚克隆显示出不同的致癌活性。在机器学习的帮助下，他们还能区分肿瘤中免疫功能增强或减弱的部分，或与免疫耗竭相关的标志物。

圣路易斯华盛顿大学医学院的Li Ding及其同事报告称：“总的来说，这种空间多组学方法为六种不同实体瘤的克隆进化和微区域区分提供了更深入的见解，为了解癌症治疗的耐药性机制铺平了道路。”他们认为，亚克隆进化似乎是“治疗耐药性的主要驱动因素”。

在另一篇《Nature》论文中，范德比尔特大学医学中心领导的研究团队利用多组学分析、单细胞基因组学和单细胞CRISPR编辑技术，对400多个散发性人类息肉样本和小鼠肠道肿瘤模型中的肿瘤发展和克隆动态进行了回溯。

范德比尔特大学的Ken Lau和Robert Coffey及其同事写道：“我们的多模态框架将人类的自然遗传变化与小鼠的诱导遗传变化结合起来，揭示了细胞起源和时间转换的复杂性，以及它们在早期肿瘤发生中的相关性。”

研究人员还发现，有迹象表明，约15%到30%的结肠癌前病变似乎涉及到多种祖细胞类型，而不是单个结肠细胞。

与此同时，在另一篇《Nature》论文中，中科院深圳先进技术研究院、中山大学、澳门大学等机构的研究人员利用细胞谱系追踪、单细胞RNA-seq、外显子组测序、全基因组测序等方法，深入分析了从癌前病变到结直肠癌的发展过程。

研究人员报告称：“我们的数据表明结直肠癌前病变往往是有多个不同的谱系形成的，并突出它们在癌症形成最初阶段的合作互动。”他们指出，他们对基因组和临床数据的分析“支持从多克隆向单克隆转变的模型，而单克隆病灶代表了更晚期的阶段”。

在另外九篇论文中，研究人员探讨了家族性腺瘤样息肉病的肿瘤发生和结直肠癌病例的多克隆肿瘤特征、单细胞绘图方法，以及乳腺癌的空间基因组或染色质可及性特征。