Nature子刊解决了癌症一大谜团：为什么癌细胞死亡方式不同？

儿童医学研究所（CMRI）的科学家们已经解决了癌症研究中的一个大谜团——为什么细胞在放疗后会以不同的方式死亡。这一令人惊讶的发现为改善治疗和提高治愈率开辟了新的机会。

研究结果发表在《Nature Cell Biology》杂志上，第一作者是Tony Cesare教授领导的CMRI基因组完整性小组的Radoslaw Szmyd博士。

放射治疗（也称为放疗）是一种非常重要的癌症治疗方法。几十年来，科学家们一直在努力理解为什么放射疗法会以不同的方式杀死来自同一肿瘤的细胞。这一点很重要，因为免疫系统不会注意到某些形式的细胞死亡，而其他形式的细胞死亡则会引发免疫反应，杀死其他癌细胞。释放病人的免疫系统来杀死癌细胞和清除肿瘤是癌症治疗的主要目标。

Tony Cesare教授说：“我们的研究令人惊讶的结果是，通常保护健康细胞的DNA修复决定了癌细胞在放射治疗后的死亡方式。”

我们细胞内的DNA不断受到损伤，DNA修复一直在进行，以修复损伤，保持细胞健康。然而，现在看来，这些修复过程可以识别何时发生了压倒性的损害（例如，放射治疗），并指导癌细胞如何死亡。

“当被放射疗法损伤的DNA被一种叫做同源重组的方法修复时，癌细胞在繁殖过程中死亡，这一过程被称为细胞分裂或有丝分裂。关键的是，细胞分裂过程中的死亡不会被免疫系统注意到，所以它不会激活免疫反应。这不是我们想要的。然而，通过其他DNA修复方法处理辐射受损DNA的细胞在细胞分裂过程中存活下来，但通过将DNA修复的副产品释放到细胞中。对细胞来说，这些修复副产物看起来像是病毒或细菌感染。这会导致癌细胞以一种提醒免疫系统的方式死亡。这正是我们想要的。”

研究小组表明，阻断同源重组改变了癌细胞死亡的方式——也就是说，它们现在以一种引发强烈免疫反应的方式死亡。研究小组还发现，BRCA2基因（一种对乳腺癌非常重要的基因，也是同源重组所必需的基因）发生突变的癌细胞在放疗后的有丝分裂中不会死亡。除了解决一个重大的科学难题外，这些发现还将使使用阻断同源重组的药物迫使接受放射治疗的癌细胞死亡成为可能，以一种提醒免疫系统癌症存在的方式（免疫系统以前没有注意到），发出癌症需要被摧毁的信号。

Cesare教授将这些突破归功于活细胞显微镜技术，该技术使他的团队能够在放射治疗后一周内跟踪照射过的细胞。“实时成像向我们展示了放射治疗后结果的全部复杂性，使我们能够梳理出发生这种情况的确切原因。”

该项目的共同负责人、西悉尼地方卫生区放射肿瘤学网络的放射肿瘤学家Harriet Gee教授说，这些发现回答了一个困扰该领域30年的临床问题。

“我们发现肿瘤细胞在放疗后死亡的方式取决于特定DNA修复途径的参与，特别是当辐射剂量非常高、集中时。这为通过与其他疗法（尤其是免疫疗法）结合来提高放射治疗效果，从而提高癌症治愈率开辟了新的机会。”

Cesare教授说：“Szmyd博士为这个令人畏惧的难题工作了六年，Radek和他的团队证明了如此大范围的项目需要付出极大的毅力。每个人都知道与癌症作斗争的病人。发现这样有可能对人们的生活产生重大影响的东西是非常值得的。”

该论文的作者包括来自美国克利夫兰诊所神经学研究所的CMRI研究人员Sienna Casolin、Lucy French、Anna Gonzalez-Manjon博士、Melanie Walter博士、Lea Cavalli、Scott Page、Hilda Pickett教授、Christopher Nelson博士和Andrew Dhawan博士，以及来自悉尼大学Westmead临床学院的Eric Hau教授。