沉默的X染色体延缓了女性大脑的衰老

加州大学旧金山分校的研究人员发现了女性大脑如何在衰老过程中保持韧性，从而回答了一个古老的问题：为什么大多数女性比男性更长寿，并且更长时间地保持认知能力。

众所周知，女性携带两条X染色体。其中一条被安放在细胞的一个角落，称为巴氏小体（Barr body），它不能表达许多基因，因此科学家们原本认为它起不了什么作用。

然而，研究团队发现，当雌性小鼠达到高龄（相当于人类的65岁）时，它们“沉默”的第二条X染色体开始表达能够增强大脑连接的基因，从而提高认知能力。

这篇题为“Aging activates escape of the silent X chromosome in the female mouse hippocampus”的论文于3月5日发表在《Science Advances》杂志上。

通讯作者、加州大学旧金山分校的神经学教授Dena Dubal称：“在典型的衰老过程中，女性的大脑看起来更年轻，认知缺陷也更少。这些结果表明，女性体内沉默的X染色体实际上在晚年被唤醒，可能有助于减缓认知能力的下降。”

科学家们用两种不同品系的实验小鼠培育出杂交小鼠，并将其中一个品系的X染色体改造为始终沉默。由于他们知道每个品系的遗传密码，因此可以追溯任何表达基因的来源，从而确定其来自哪条X染色体。

之后，他们采用单细胞核RNA测序（snRNA-seq）技术测定了20月龄雌性小鼠海马体中的基因表达——海马体是学习和记忆的关键脑区，在衰老过程中会逐渐退化。这些小鼠相当于65岁的人类。

令人惊讶的是，在海马体的几种不同细胞类型中，本应沉默的X染色体却表达了约20个基因。其中，许多基因在大脑发育以及智力障碍中发挥作用。

“衰老唤醒了沉睡的X染色体。”Dubal说。

论文一作、加州大学旧金山分校的博士研究生Margaret Gadek说：“我们立刻想到这或许解释了女性大脑在典型的衰老过程中如何保持韧性，因为男性没有这个额外的X染色体。”

在X染色体上“逃脱”沉默的22个基因中，有一个基因PLP1引起了研究人员的注意。PLP1有助于建立包裹在神经轴突外层的髓鞘，让它们能够传递信号。

老龄雌性小鼠海马体中的PLP1表达量比老龄雄性小鼠高，这表明第二条X染色体上额外的PLP1发挥了作用。

为了测试PLP1是否可以解释雌性大脑的韧性，研究团队在老龄雌性和雄性小鼠的海马体中过表达PLP1。额外的PLP1对雌雄小鼠的大脑都有促进作用，这些小鼠在学习和记忆测试中的表现更好。

Dubal及其同事目前正在研究老年女性中的第二条X染色体是否也处于活跃状态。他们有理由相信这一点：通过对老年男性和女性捐赠的脑组织进行分析，发现只有女性的PLP1水平升高。

“认知能力是我们最大的生物医学问题之一，但衰老大脑中的情况是可以改变的，X染色体告诉我们什么是可能的，”Dubal说。

“是否有一些干预措施可以扩增X染色体上像PLP1这样的基因，以便延缓我们随着年龄增长而出现的衰退——无论是对女性还是男性？”